ÖZET
Şubat 2021’de preprint olarak yayınlanan ve Faz-2 RKÇ olarak tasarlanan bu çalışmada erken dönem hafif Covid-19 tanılı erişkin hastalarda inhaler steroidin acil servis başvuruları, hastane yatışı (kompozit primer sonlanım) ve klinik iyileşme üzerine etkisii araştırılmış. İlaç grubuna inhaler budesonide verilirken kontrol grubuna standart tedavi verilmiş.
Toplam 139 hastanın per protokol analize dahil edildiği çalışmada (70’e 69 hasta) inhaler budesonid uygulamasının primer sonlanımı belirgin şekilde azalttığı bulunmuş: Acil başvuru-tedavi ihtiyacı veya yatış gerektirme (primer sonlanım) standart tedavi grubunda 10/69 hasta (%14.5) iken İlaç grubunda 1/70 hasta (%1.4) olarak hesaplanmış. Oranların farkı 0.131 bulunmuş (%95 GA 0.043 – 0.218 (p=0.004)). Primer sonlanımı azaltmada ilacın NNT’si 8 olarak hesaplanmış ki oldukça iyi bir değer.
İkincil sonlanımlardan klinik iyileşeme süresinde yine ilaç grubunda median 1 gün daha erken iyileşme olmuş (7’ye karşı 8 gün).
Ateşin azalması konusunda ilacın lehine minimal fark saptanırken oksijenasyonda ise ilaç ile kontrol grupları arasında fark tespit edilmemiş.
Sonuç olarak, erken dönem hafif Covid-19 hastalarında inhaler budesonide uygulamasının acil tedavi ve hastane yatış ihtiyacını belirgin şekilde azalttığı, iyileşme süresini de kısalttığı tespit edilmiş.
Arka Plan
İnvitro çalışmalarda inhaler steroidlerin SARS-CoV-2 replikasyonunu azalttığı gösterilmiş. KOAH ve Astım hastalarının Covid-19 pandemisinde beklenene göre daha az hastaneye başvurdukları bazı çalışmalarda raporlanmış. Bunun sebeplerinden birisinin, bu hastaların sıklıkla inhaler steroid kullanıyor olmalarından kaynaklandığı hipotezi ortaya atılmış. Bu çalışmada Covid-19 hastalarında inhaler steroidlerin tedavi etkinliği araştırılmış.
Çalışmanın amacı-klinik sorusu
Hastane yatışı gerektirmeyen erişkin, hafif Covid-19 hastalarında inhaler steroidler Covid-19 ilişkili acil servis başvurularını, hastane yatışlarını ve tedavi ihtiyacını azaltıyor mu?
Çalışma tasarımı
Randomize kontrollü ve faz-2 olan bu çalışmada Oxford Üniversitesinde yapılmış olup hastalar 2 kola randomize edilmiş:
- 1. Grup: Standart tedavi grubu
- 2. Grup: İnhaler budesonide grubu (800ug BID)
Çalışmada per protocol analiz yapılmış ve tedavi alıp en az 1 gün izlenebilen hastalar analize dahil edilmiş.
Açık etiketli (open-label) olarak yapılan çalışmada örneklem büyüklüğü hesaplaması yapılmış ve her kolda 199 hasta olması gerektiği sonucuna ulaşılmış.
Not: Çalışma AstraZeneca tarafından fonlanmış.
Sonlanımlar
Acil servis başvuruları (acil tedavi ihtiyacı olması), hastane yatış ihtiyacı primer sonlanım olarak belirlenmiş. Sekonder sonlanımlar: klinik iyileşme süresi, ateş ve oksijenasyon. Ek olarak Sars-CoV-2 viral yük üzerine ilaç etkinliğine de bakılmış.
Dahil etme-dışlama kriterleri
Dahil etme: >18 yaş, Covid-19 ilişkili semptomu olanlar (ilk 7 gün içerisinde).
Dışlama: İlaca alerjisi olanlar, 7 gün içerisinde inhaler ya da sistemik steroid kullanmış olanlar.
Bulgular
Katılımcılar
Temmuz-Aralık 2020 arasında 146 hasta randomize edilmiş, per-protocol analize 139’u dahil edilmiş: 70 hasta ilaç, 69 hasta standart tedavi grubunda. Hastaların %94’ünde sonuçlar PCR testi ile konfirme edilmiş. Her iki koldaki hastaların tanımlayıcılar açısından denk olduğu belirtilmiş.
Çalışmada beklenen etkinin ön analizlerde net şekilde ortaya çıktığını belirterek çalışmayı planlanandan önce sonuçlandırmışlar ve mevcut haliyle çalışmanın gücünü >%99 olarak hesaplamışlar.
Primer sonlanım sonuçları
Acil başvuru-tedavi ihtiyacı veya yatış gerektirme:
- Standart tedavi grubu 10/69 (%14.5), İlaç grubu 1/70 (%1.4).
- Oranların farkı 0.131 (Diğer ifadeyle ARR: %13.1), %95 GA 0.043 – 0.218 (p=0.004). (Sadece PCR konfirme vakalarda bakıldığında ARR: %12.5 hesaplanmış, %95 GA: 0.035-0.219, p =0.007)
- RRR=%90
- NNT:8
Sekonder sonlanım sonuçları
Hastanın kendi ifadesiyle semptomsuz hale gelme-iyileşme süresi:
- İlaç grubunda 1 gün daha erkenmiş (median 7 ye karşı 8 gün).
İlk 14 gün boyunca ateş varlığı (≥37.5 C) oranı:
- İlaç grubunda %2.1 iken diğer grupta %7.7 (p=0.051) hesaplanmış.
- En az 1 gün ateşi olan hasta oranı ilaç grubunda %11, kontrol grubunda %23’müş (p=0.076).
- Ancak günlük bazda ateş düşmesine bakınca ilaç grubunda daha hızlı düşüş olduğu tespit edilmiş (-0.113 dereceye karşı -0.096 derece).
İlk 14 gün içerisinde oksijen sat<%94 olma:
- İlaç grubunda %19, kontrol grubunda %22 (p=0.627), fark yok.
Çalışmanın güçlü ve zayıf yanları
Artılar: Covid-19 ile ilgili çok çalışma yayınlandı ancak ayaktan tedavi edilecek hafif hastalara yönelik çalışma sayısı oldukça az. Bu sebeple çalışma önemli bir boşluğu dolduruyor. Grupların dengeli dağılımı da çalışmayı güçlü kılıyor. Bu hastalıkta RKÇ yapmak oldukça zor, bu sebeple önemli bir klinik soruya cevap arayan değerli bir çalışma olduğunu düşünüyorum.
Eksiler: Bu çalışmalarda per-protokol analiz önerilse de eş zamanlı ITT analizi de raporlansa daha sağlıklı bir genelleme yapma şansımız olurdu. Her ne kadar çalışmanın gücünün yüksek hesaplandığı bildirilse de başta belirlenen örneklem büyüklüğüne ulaşmadan sonlandırılmış olması çalışmanın bir diğer eksiği. Körlüğün olmaması da bias açısından büyük kısıtlılık. Acil başvurusu, tedavi ihtiyacı ve hastane yatışını kompozit sonlanım olarak tek torbaya koymak biraz zorlama olmuş. Ayrı ayrı bakılmasını tercih ederdim.
Her ne kadar ilaç firması tarafından fonlanmış olsa da firmanın çalışmanın her hangi bir yerinde müdahil olmadığı belirtilmiş.
Durukafa yorumu
Çalışma sonucuna göre erken dönem hafif Covid-19 hastalarında inhaler budesonide kullanımı hastaneye tekrar başvuruları, hastane yatışını azaltmışa benziyor. Her ne kadar bu çalışma sonuçları çalışma özelinde (örneklem büyüklüğünün azlığı ve diğer kısıtlılıklardan dolayı) bana genellenebilir gelmese de, steroidlerin Covid-19 tedavisinde az sayıda etkin ilaçlardan olduğu gerçeğinden yola çıkarak (Pulse steroid yazımıza BURADAN göz atabilirsiniz) inhaler budesonidin bu hastalarda etkili olduğuna şahsen ikna oldum diyebilirim.
İnhaler steroidleri uzun yıllardır iyi biliyoruz, ucuz ve yan etki profiline hakimiz. Bu gerçekler de göz önüne alındığında (ve daha çok vakalı çalışmalarla bu sonuçlar desteklendiği senaryoda) erken dönem hafif Covid-19 hastalarına inhaler budesonide başlanması düşünülebilir.
Kaynak
Ramakrishnan S et al. Inhaled Budesonide in the Treatment of Early COVID-19 Illness: A Randomised Controlled Trial. medRxiv Preprint 2021