21. yüzyılın hekimleri olarak ilginç bir döneme şahitlik ettik ve pek çok ezberimiz bozuldu, en azından gözden geçirmemize sebep oldu. Çağdaşımız pek çok hekimle birlikte hepimiz aslında bilimsel bilgiyi yani bir hastalığı veya klinik duruma dair bir bilgiyi öğrenmek istediğimizde çok güvendiğimiz kitaplarımıza, kanıt bazlı sitelere, bilimsel yayınlara saldırırdık. Ancak pandemi süreci ile birlikte ilk defa bizim kuşak bir hastalığı kitaplar yerine yaşayarak-deneyerek-paylaşarak öğrendi, öğrenmeye devam ediyoruz; tıpkı tıp tarihi derslerimizde okuduğumuz hekimler gibi…
En önemlisi belki de “Bilimsel bilginin oluşması” denilen sürecin ne kadar nazlı bir süreç olduğunu burnumuz sürterek öğrenmiş olduk. Bizler her bir klinik sorunun aslında bilimsel bilginin oluşması için bir tuğla olduğunu öğrenmiş “kanıt fetişisti” bir kuşaktık. Ama pandemi beklemiyordu; değil tuğla veya duvar hızlıca bir binaya ihtiyaç vardı. Bu baskı altında kanıt düzeyine bakmadan yorum bile yapmayan, okuduğu her makalede önce potansiyel biasları arayan en burnu kalkıklarımız bile (evet aklıma birkaç isim geliyor J) bırakın vaka serilerini “geçen şunu denedim abi inanılmaz düzeldi hastam” kanıt seviyelerini bile kabul edip tedavi kılavuzları oluşturmaya çalıştık. Daha üzücü olanı sağlık çalışanı birçok dostumuzun kendi hastalıklarının tedavi yönetiminde kendilerine dramatik iyi geldiğini belirttikleri tedavileri ile kendimize yol çizmeye çalıştık.
Daha neler görmedik ki; fındığın, cevizin, lahmacunun faydalarını-zararlarını anlatan günde kaç bardak su içmeliyizci hekimler ekranlardan uzaklaşırken yerine COVID-19 ile yayınlanan makalelerin sonuçlarının neden güvenilir olmadığını, makaledeki biasları işaret ederek tartışan hocalarımızın geçtiğini gördük. Peki ya whatsapp gruplarımız; ilk önce toraks BT görüntüleri ile dolup sonrasında sağdan soldan yağan makaleler ile dolmadı mı? Bu süreçte ayrı bir parantezi belki de “Pre-print/Ön baskı” yayıncılığın ironik durumuna açmak lazım. Bildiğimiz gibi hakemli bir dergide yaptığımız bir çalışmanın bulgularını paylaşmak bazen ayları bulabiliyor. Pandemi sürecindeki acil bilgi paylaşımı ihtiyacının ironik durumlara yol açtığını söyleyebiliriz. Aslında 1960’larda yaygın olarak kullanılan pre-print sistemini (yani sonuçlarınızı herhangi bir hakemlik sürecinde geçirmeden açık erişimin olduğu yerlerde yayınlatmak) 1969 yılında bugünün saygın dergilerinden The New England Journal of Medicine (NEJM) aldığı kararla başka bir yerde sonuçları raporlanmış yazıları kabul etmeyeceğini belirterek oldukça geri plana itmiş oldu. Halbuki pandemi süreci tamda pre-print sistemine ihtiyaç duyduğumuz bir uygulama idi. Öyle de oldu pek çok hekim yazılarını hızlı dolaşıma sokarak pre-print sistemini tercih etti. Klasik dergiler hızlı davranmak için ise sadece editör değerlendirmesi ile yazı yayınlama yoluna gidince hatırlayacağınız gibi aynı NEJM tek kollu yapılmış bir çalışmayı (1) yayınlayıp remdesiviri önermek gibi garip ve komik bir duruma düştü. NEJM’in bile güvenilmez olduğu bir yayıncılık ortamında herkes kendi bilgisine ve yorumuna güvenmek zorunda kaldı.
Remdesivir, favipravir, hidroksiklorikin, plazma, tocilizumab… liste uzatılabilir. Her başlıkta uzun tartışmalar yaşadık, yaşamaya da devam edeceğiz. Bu konuda nasibini alan başlıklardan biri ise yine steroid özellikle de pulse steroid tedavisi. Kendi yoğun bakım pratiğimizde son dönemde en çok tartıştığımız başlık olduğunu söyleyebilirim “pulse steroid” tedavisinin. 250mg ile 1000mg arasında değişen yüksek doz metilprednizolonun (MTP) üç gün boyunca verilmesini takiben günde 1-1.5mg/kg şeklinde devam edilmesi şeklinde özetlenebilir pulse steroid tedavisi. Ama tabi ki net bir durum söz konusu olmadığı için farklılaşan klinik uygulamalar olabilir. Peki geldiğimiz son noktada bilimsel bilgi bizi ne söylüyor bu konuda sizlerle bunu tartışmak istedim. Pek çok başlık içinden bu konuyu seçmemin sebebi ciddi anlamda kendi tecrübemin pulse steroidin işe yaradığını düşündüğümden.
Öncelikle steroidle ile ilgili yapılan yayınlara bakacak olursak elimizde metodolojisi fena olmayan 7-8 tane çalışma olduğunu söyleyebiliriz; DEXA-COVID19, CoDEX, RECOVERY, CAPE COVID, COVID STEROID, REMAP-CAP, Steroids-SARI, METCOVID ve GLUKOCOVID çalışmaları başlıca karşımıza çıkanlar. Bunları tek tek özetlemek yerine bu çalışmaların değerlendirildiği meta-analiz (2) üzerinden yorumlayabiliriz.
Yukarıdaki forest grafiğinden de anlaşılacağı üzere özellikle deksametazonun 28 günlük mortalite üzerine etkili olduğu gözleniyor. Hidrokortizon için ise aynı şeyi söylemek mümkün değil. MTP’nin durumuna karar vermek ise zor; tek çalışma ve örneklem çok az. Bundan dolayı bu meta-analizde yapıldığı tarih itibari ile henüz pre-print olduğu için değerlendirilmeyen iki yayına bakmak gerekiyor; METCOVID ve GLUKOCOVID. METCOVID (3) çalışmasında 0.5mg/kg/gün iv MTP ile plasebo grupları 28 günlük mortalite açısından karşılaştırılıyor ancak tüm hastalar göz önüne alındığında anlamlı bir mortalite azalması göze çarpmıyor. Yazarlar ek olarak 60 yaş üstü için alt analiz yaptıklarında ise MTP tedavisinin mortalite azalttığını görüyorlar (HR: 0.63 GA%95: 0.4-0.9). GLUKOCOVID (4) (henüz pre-print) çalışmasında ise ilk üç gün 40mg/12 saat sonraki üç gün ise 20mg/12 saat MTP ile standart tedavi karşılaştırılıyor. Primer sonlanım için ise kompozit sonlanım seçiliyor; yoğun bakım yatışı, entübasyon ve ölüm. Ana sonuçlara bakıldığında MTP’nin kompozit sonlanım açısından daha başarılı olduğunu söylemek mümkün RR: 0.55 (%95CI: 0.33 – 0.91). Elimizdeki bu çalışmalardan dolayı deksametazon ve MTP COVID-19 yönetiminin günlük pratiğinde yer buldular.
Peki pulse steroid?
Peki pulse steroid ile ilgili elimizde ne var? İlk karşımıza çıkanlar Japonya ve Peru’dan gelen vaka serileri ancak bunlardan bahsetmenin çok anlamlı olduğunu düşünmüyorum. İlk kez “medRxiv” pre-print tabanında okuduğum Monreal ve arkadaşlarının çalışmasının bu haliyle yayın olabileceğini düşünmemiştim ama “European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases” dergisi beni yanıltmış oldu ve geçen aylarda retrospektif bir vaka-kontrol çalışması olarak karşımıza çıktı (5). Bu çalışmada ARDS gelişmiş COVID-19 hastalarında standart tedaviye ek olarak yüksek doz MTP (bir veya daha fazla gün için 250-1000mg MTP alan hastalar) ile standart doz MTP alan (0.5-1.5mg/kg/gün MTP alan hastalar) hastalar hastane içi mortalite açısından karşılaştırılmış. Buna göre bakıldığında yazarlar yüksek doz MTP alan hastalarda daha fazla mortalite olduğunu görüp (OR: 2.46 %95CI: 1.58 – 3.83) yüksek doz pulse steroid kullanmanın mortaliteyi artırdığını iddia etmişler. Benzer şekilde hastalık şiddetini ve entübasyon ihtiyacını artırdığını iddia etmişler. Ancak temel tanımlayıcı verilere bakıldığında aslında karıştırıcı faktörlerin kontrol edilmediği bias riski yüksek çalışmalara örnek vermek için ideal bir yazı olduğunu söyleyebiliriz Monreal ve arkadaşlarının çalışmasının.
Görüldüğü gibi yüksek doz MTP alan hastaların zaten baştan komorbitite indeksleri daha yüksek, yaşları daha yüksek ve SpO2/FiO2 oranları daha düşük. Zaten hekimler bu yüzden bu hastalara pulse steroid başlamış olmalılar. Regresyon analizlerinde en dikkat edilmesi gereken nokta belki de modele dahil ettiğiniz değişkenlerin gerçekten bir prediktör değişken mi yoksa alternatif sonlanım mı olduğuna karar vermek. İleride kurslarda regresyon analizi anlatırken kullanılacak güzel bir örnek olarak kaydettiğim bir çalışma oldu.
Bir başka gözlemsel vaka-kontrol çalışmasında (6) ise Ruiz-Irastorza ve arkadaşları ikinci hafta pulse MTP tedavisi alan hastalarla almayan hastaları ölüm ve endotrakeal entübasyon (ETT) oranları açısından karşılaştırmışlar. Bu çalışmada iki grup var: semptomların başlangıcından sonraki ikinci haftada pulse MTP alan hastalar (ki bilindiği gibi genel olarak hastaların akciğer hasarlarının kötüleştiği ve pulse tedavisinin işe yarayacağı dönem olarak kabul ediliyor) ile diğer grup. Diğer grupta kimler var derseniz; hiç steroid tedavisi almayanlar, pulse MTP tedavisi harici steroid tedavisi alan hastalar ve ikinci hafta haricinde bir dönemde (ilk ve üçüncü hafta) pulse MTP tedavisi alanlar. Bu çalışmada da Monreal ve arkadaşlarının çalışmasına benzer şekilde ciddi karıştırıcı faktörler mevcut. Ancak şuna dikkat etmek lazım başlangıçtaki hem laboratuvar değerlerinin (CRP, ferritin) hem de SpO2/FiO2 oranları pulse MTP grubunda daha kötü olmasına rağmen mortalite ve ETT oranları arasında fark çıkmamış. Ancak daha önemlisi sadece SpO2/FiO2 oranları < 353 altında olan hastalar ile analiz yapıldığında mortalite ve ETT oranlarının pulse grubunda daha düşük olduğu göze çarpıyor. Elbette bir RKÇ olmamakla beraber bir gözlemsel çalışmanın mevcut kısıtlılıkları ile mücadele edilmiş olması önemli bir üstünlüğü.
Ve nihayet randomize kontrollü çalışmamız İran’dan Edalatifard ve arkadaşlarından (7) geliyor. Hastaneye yatırılan ciddi COVID-19 pnömonisi (SpO2<%90, CRP>10mg/L ve IL-6>6pg/ml) olan 68 hasta ile yapılan çalışmada standart tedaviye ek olarak verilen üç günlük 250mg MTP pulse tedavisi ile steroid tedavisi almayan grup karşılaştırılmış. Primer sonlanım yani mortalite oranları açısından fark dramatik olarak pulse steroid lehine raporlanmış; %5.9 & %42.9. Fazla mı iyimser? İkna olmayıp bias açısından didiklediğim zaman randomizasyon ve körleme süreçlerinin çok açık olarak belirtilmediğini söylemeliyim. Ancak bir bias yapılmış olsa bile bu etkinin araştırılan deneysel kol aleyhine olduğunu söylemem gerekiyor. Çünkü başlangıç tanımlayıcı verilere bakıldığında pulse MTP grubunda solunum hızı, kalp hızı ve akciğer tutulumunun daha kötü olduğu görülüyor. Sadece diyabetes mellitus oranı kontrol grubunda daha fazla. Yani cochrane bu makaleye bir gün bakmaya karar verirse Rob-2 kılavuzuna göre orta düzey bir bias riski verecek.
Başka neler var?
Ivan Cusacovich ve arkadaşlarının henüz pre-print olan retrospektif çok merkezli çalışması var. Bazı benzer sorunları var ama vaka sayıları açısından önemli. Pulse steroid tedavisi alan SpO2/FiO2 oranları <300 altında olan COVID-19 hastalarında pulse almayanlara göre mortalite oranları daha düşük bulunmuş; %30 & %42.9 p: 0.03.
Son olarak iki adet devam eden RKÇ mevcut protokolleri yayınlanmış durumda; CORTIVID ve TACROVID çalışmaları. Sonuçları yayınlanınca durukafa’da sizler için tekrardan özetleyeceğim.
Sonuç olarak elimizdeki kanıtlar güçlü değil ama özellikle kritik COVID-19 hasta grubunda pulse steroid tedavisi için ibrenin pozitif yönde olduğunu düşünüyorum.
İyi okumalar…
Referans
- Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A, Feldt T, Green G, Green ML, Lescure FX, Nicastri E, Oda R, Yo K, Quiros-Roldan E, Studemeister A, Redinski J, Ahmed S, Bernett J, Chelliah D, Chen D, Chihara S, Cohen SH, Cunningham J, D’Arminio Monforte A, Ismail S, Kato H, Lapadula G, L’Her E, Maeno T, Majumder S, Massari M, Mora-Rillo M, Mutoh Y, Nguyen D, Verweij E, Zoufaly A, Osinusi AO, DeZure A, Zhao Y, Zhong L, Chokkalingam A, Elboudwarej E, Telep L, Timbs L, Henne I, Sellers S, Cao H, Tan SK, Winterbourne L, Desai P, Mera R, Gaggar A, Myers RP, Brainard DM, Childs R, Flanigan T. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Jun 11;382(24):2327-2336. doi: 10.1056/NEJMoa2007016. Epub 2020 Apr 10. PMID: 32275812; PMCID: PMC7169476.
- WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J, Angus DC, Annane D, Azevedo LCP, Berwanger O, Cavalcanti AB, Dequin PF, Du B, Emberson J, Fisher D, Giraudeau B, Gordon AC, Granholm A, Green C, Haynes R, Heming N, Higgins JPT, Horby P, Jüni P, Landray MJ, Le Gouge A, Leclerc M, Lim WS, Machado FR, McArthur C, Meziani F, Møller MH, Perner A, Petersen MW, Savovic J, Tomazini B, Veiga VC, Webb S, Marshall JC. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1330-1341. doi: 10.1001/jama.2020.17023. PMID: 32876694; PMCID: PMC7489434.
- Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, Safe IP, Borba MGS, Abreu-Netto RL, Maciel ABS, Neto JRS, Oliveira LB, Figueiredo EFG, Dinelly KMO, Rodrigues MGA, Brito M, Mourão MPG, Pivoto João GA, Hajjar LA, Bassat Q, Romero GAS, Naveca FG, Vasconcelos HL, Tavares MA, Brito-Sousa JD, Costa FTM, Nogueira ML, Baía-da-Silva D, Xavier MS, Monteiro WM, Lacerda MVG; , for the Metcovid Team. Methylprednisolone as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With COVID-19 (Metcovid): A Randomised, Double-Blind, Phase IIb, Placebo-Controlled Trial. Clin Infect Dis. 2020 Aug 12:ciaa1177. doi: 10.1093/cid/ciaa1177. Epub ahead of print. PMID: 32785710; PMCID: PMC7454320.
- GLUCOCOVID: A controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. Luis Corral-Gudino, Alberto Bahamonde, Francisco Arnaiz-Revillas et al. medRxiv 2020.06.17.20133579; doi:https://doi.org/10.1101/2020.06.17.20133579
- Monreal E, Sainz de la Maza S, Natera-Villalba E, Beltrán-Corbellini Á, Rodríguez-Jorge F, Fernández-Velasco JI, Walo-Delgado P, Muriel A, Zamora J, Alonso-Canovas A, Fortún J, Manzano L, Montero-Errasquín B, Costa-Frossard L, Masjuan J, Villar LM; COVID-HRC group. High versus standard doses of corticosteroids in severe COVID-19: a retrospective cohort study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020 Oct 20:1–9. doi: 10.1007/s10096-020-04078-1. Epub ahead of print. PMID: 33083917; PMCID: PMC7575217.
- Ruiz-Irastorza G, Pijoan JI, Bereciartua E, Dunder S, Dominguez J, Garcia-Escudero P, Rodrigo A, Gomez-Carballo C, Varona J, Guio L, Ibarrola M, Ugarte A, Martinez-Berriotxoa A; Cruces COVID Study Group. Second week methyl-prednisolone pulses improve prognosis in patients with severe coronavirus disease 2019 pneumonia: An observational comparative study using routine care data. PLoS One. 2020 Sep 22;15(9):e0239401. doi: 10.1371/journal.pone.0239401. PMID: 32960899; PMCID: PMC7508405.
- Edalatifard M, Akhtari M, Salehi M, Naderi Z, Jamshidi A, Mostafaei S, Najafizadeh SR, Farhadi E, Jalili N, Esfahani M, Rahimi B, Kazemzadeh H, Mahmoodi Aliabadi M, Ghazanfari T, Sattarian M, Ebrahimi Louyeh H, Raeeskarami SR, Jamalimoghadamsiahkali S, Khajavirad N, Mahmoudi M, Rostamian A. Intravenous methylprednisolone pulse as a treatment for hospitalised severe COVID-19 patients: results from a randomised controlled clinical trial. Eur Respir J. 2020 Dec 24;56(6):2002808. doi: 10.1183/13993003.02808-2020. PMID: 32943404; PMCID: PMC7758541.