Balanced Multielectrolyte Solution versus Saline in Critically Ill Adults
Finfer S, Micallef S, Hammond N, Navarra L, Bellomo R, Billot L et al; PLUS Study Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Balanced Multielectrolyte Solution versus Saline in Critically Ill Adults. N Engl J Med. 2022 Jan 18. doi: 10.1056/NEJMoa2114464. Epub ahead of print. PMID: 35041780.
Çalışma linki: PMID: 35041780
Hastanelerde, özellikle de acil servislerde en çok kullanılan mai olan normal salinin kritik hastalarda yeterli olup olmadığı sorusu olacak yazımızın konusu. NEJM’de geçen ay yayınlanan bir RKÇ’de kritik hastalarda normal salin ile dengeli sıvı karşılaştırması yapılmış. Biz acilciler alışkınız, normal salin sürekli bir şeylerle karşılaştırılır ve bu eski, basit ve ucuz tuzlu su solüsyonu hep başı mağrur ayrılır bu karşılaştırmalardan. Bakalım bu RKÇ’de dengeli solüsyon, normal saline kıyasla nasıl bir performans göstermiş?
|
ÖZET Kritik hastalarda acaba dengeli solüsyon, normal saline kıyasla 90 günlük mortalitede fayda sağlıyor mu klinik sorusunun araştırıldığı çalışma çift kör RKÇ olarak tasarlanmış. Avustralya ve Yeni Zellanda’daki 53 YBÜ’de yürütülmüş. Sıvı ihtiyacı olan erişkin hastaların dahil edildiği çalışmada bir gruba Plasmalyte 148 (Dengeli solüsyon grubu-DS grubu) verilirken kontrol grubuna %0.9 Sodyum klorid (Normal salin-NS grubu) verilmiş. Primer sonlanım olarak 90 günlük mortalite belirlenmiş, sekonder sonlanım ise renal destek ihtiyacı belirlenmiş. Ana sonlanım olan 90 günlük mortalite DS grubunda %21.8 iken NS grubunda %22 olarak hesaplanmış (ARR %-0.15, %95GA -3.6 ye 3.3). Yani istatistiksel anlamlı bir fark tespit edilmemiş. Alternatif sıvı alan hastalar dışlanarak yapılan hesaplamada da gruplar arasında yine istatistiksel anlamlı fark tespit edilmemiş. Sekonder sonlanımlar olan yeni hemodiyaliz ihtiyacı, vazoaktif ilaç ihtiyacı, MV serbest gün sayısı ve kreatinin düzeyleri açısından da gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark tespit edilmemiş. Sonuç olarak çalışmada dengeli solüsyon verilmesi kritik hastalarda ne primer sonlanım olan 90 günlük mortalite açısından ne de sekonder sonlanımlar açısından herhangi bir fayda sağlamamış. |
Arka plan
Kritik hastalarda sıvı desteği çok önemli bir basamak olup eğer her hangi bir sıvı diğerine az miktarda dahi olsa üstünlük sağlıyorsa hastaya olası katkısı çok önemli olabilir. Bu sebeple en sık kullandığımız normal salinin sık sık çeşitli sıvılarla karşılaştırıldığı çalışmalara aşinayız.
Normal salin gerek acil servislerde gerekse yoğun bakımlarda en sık kullandığımız sıvı ancak bu sıvıya dair çeşitli kaygılarımız da yok değil. Her ne kadar klinik çalışmalar bunu doğrulamasa da NS’in fizyopatolojik olarak hiperkloremik metabolik asidoz yapıp renal hasara yol açabileceği gibi çeşitli potansiyel zararları hekimleri bu karşılaştırma çalışmalarına itiyor.
Yapılmış benzer çalışmalara bakacak olursak: Yakın zamanlı BASICS çalışması yazarları normal salinle Plasmalyte karşılaştırması yapmış ve 90 günlük mortalitede fark tespit etmemişlerdi. 15.000 vakalık SMART çalışması ise aksi bir sonuç raporladı. Dengeli kristalloid kullanılarak 30 günlük kompozit sonlanımda anlamlı iyileşme sağlandığı gösterilmişti (ölüm, yeni diyaliz endikasyonu, kalıcı renal hasa gelişimi). Aslında bu konuda dengeli solüsyon lehine tek çalışma SMART çalışması ancak vaka sayısı ve çalışma kalitesi göz önüne alınırsa göz ardı edilemeyecek bir veri. Daha eski bir çalışma olan SPLIT çalışması da 2200 hastada yapılmıştı ve akut böbrek hasarında normal salinle dengeli solüsyon arasında sonlanımlar açısından anlamlı fark tespit edilmediğini raporlamıştı. Bu çalışmalar hep kritik hastalarda yapılmış çalışmalar. Son olarak 2018’de kritik olmayan acil servis hastalarında yapılan SALT-ED çalışmasında da normal salin ve dengeli solüsyon arasında primer sonlanım olan “hastane yatışı gerekmeyen gün sayısı”nda gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark tespit edilmemişti. Klinik çalışmalar bizi net bir yorum yapmaktan alıkoyacak düzeyde çelişkili sonuçlar raporluyorlar. Aksi yönde çok yayın olsa dahi bir çok klinisyen kritik hastalarda dengeli solüsyonların özellikle renal hasarı önleme konusunda daha tercih edilebilir olduğuna inanıyor. Bu sebeple mevcut çalışmanın kafa karışıklığını düzeltmesini umarak çalışmayı tartışmaya devam edelim.
Çalışmanın klinik sorusu
Erişkin kritik hastalarda, dengeli solüsyon (BMES, Plasmalyte 148) normal saline (%0.9 NaCl) kıyasla 90 günlük mortalitede azalma sağlıyor mu?
Çalışma tasarımı
Randomize, çift kör tasarlanan çalışmada blok randomizasyon kullanılmış. Her iki tedavi seçeneği olan mailer 1000 ml’lik olarak ve dışarıdan hangisinin hangi sıvı olduğu fark edilemeyeceği şekilde paketlenmiş.
Hastalar randomizasyondan itibaren 6 ay izlenmiş.
İstatistik analizde intention to treat analizi esas alınmış.
%90 güçle yapılan power analizinde 8800 hastanın gerekli olduğu hesaplanmış ancak Covid-19 pandemisi gerekçe gösterilerek ve yeni bazı hesaplamalar ile bu sayı revize edilmiş ve hedef sayı 5000 hasta olarak belirlenmiş.
Çalışma Avustralya’da ve yeni Zellanda’da toplam 53 yoğun bakımda, 2017-2020 tarihleri arasında yürütülmüş.
Prosedür
Hastalara randomizasyon sonrasında aşağıdaki sıvılardan birisi verilmiş:
Intervention grubu: Plasmalyte 148 (Dengeli solüsyon grubu-DS)
Kontrol grubu: %0.9 Sodyum klorid (Normal salin grubu-NS)
Hastanın takibinde alternatif sıvı alması gerekirse çoğunlukla %5 dekstroz tercih edilmesine özen gösterilmiş. Sıvı tedavisi dışındaki diğer tedaviler hastanın primer doktorunun inisiyatifine bırakılmış.
Hasta popülasyonu
Dahil etme:
-Sıvı tedavisine ihtiyaç duyma (fizik muayene, SKB ve CVP ile belirlenmiş)
-Takip eden 3 gün içerisinde YBÜ’de takip edileceğinin öngörülmesi
-Arter line olması
Dışlama:
–<18 yaş
-Öncesinde >500ml sıvı replasman tedavisi almış olması
-Sıvı tedavisinin kontrendike olması
-Özellikli sıvı tedavisi gereksinimi (yanık hastaları vs)
-Travmatik beyin hasarı, beyin ödemi olması
-Ölüm beklentisi olması, <90 gün yaşam beklentisi olması
-Gebelik
Bulgular
Randomize edilen hasta sayısı 5037 iken, dengeli solüsyon (DS) grubunda 2515 hasta, normal salin (NS) grubunda 2522 hasta yer almış.
Grupların yaş ortalamaları 67.1 ve 62.1 iken kadın hasta oranları da %37.3 ve %40.1’miş. Hastaların yaklaşık 1/3’ü acil servis hastasıymış (%34 vs 31.8).
Randomizasyondan sonra her iki gruba da ortanca 6 gün boyunca sıvı verilmiş. Ortanca sıvı hacmi DS grubunda 3.9L iken NS grubunda 3.7L olarak hesaplanmış. Alternatif sıvı ihtiyacı DS grubunda %63 hastada gerekirken NS grubunda bu oran %3.5’miş.
Sekonder sonlanımlar olan yeni hemodiyaliz ihtiyacı, vazoaktif ilaç ihtiyacı, mekanik ventilatörsüz gün sayısı ve kreatinin düzeyleri açısından gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark tespit edilmemiş. Yine alt grup analizlerinde de gruplar arasında anlamlı fark tespit edilmemiş.
Yazarların yorumu
%0.9 Sodyum Klorür ile karşılaştırıldığında Dengeli solüsyon (PL-148 kullanımı), 90 günlük tüm nedenlere bağlı ölümleri veya akut böbrek hasarı riskini azaltmaz.
DuruKafa yorumu
Çalışma çok merkezli ve iyi tasarlanmış bir RKÇ. Bias riski düşük olarak değerlendirilebilir. ITT analizine göre raporlanmış ki RKÇ’lerde çoğu durumda istenen bir tercih. Önceki çalışmalara kıyasla daha çok miktarda sıvı verilmiş ki (Çalışmada yaklaşık 4L verilmiş. Oysa BASICS çalışmasında 2.9L sıvı verilmiş, SPLIT’de 2L) sıvıların olası fayda ve zararlarını gözlemleyebilmek açısından olumlu bir kriter olarak düşünülebilir. BASICS çalışması ile benzer sonuçlara ulaşılmış olması da anlamlı bir bulgu.
Çalışmada zayıflıklar da mevcut. Öncelikle çalışmanın ilk planlanan gücünün neredeyse yarısı kadar hasta dahil edilmiş. İki grup arasında, sonuçları etkileyebilecek en önemli bulgu ise çalışmada test edilen iki sıvı dışında verilen alternatif sıvı tedavilerinin oranları (DS grubunda %63 iken NS grubunda %3.5 olması dikkat çekici). Ancak bu fark aynı zamanda NS lehine de yorumanabilir. Yine iki grup arasında sonuçları etkileyebilcek bir çok tedavi farklılıkları da mevcut.
Sonuç olarak bu çalışmanın kaliteli bir RKÇ olduğunu ve sonuçlarını görmezden gelemeyeceğimizi söylemek gerek. Ancak dengeli solüsyonun potansiyel katkısını savunan yazarları güçlü bir dille yanlışlamak da henüz zor. İki sıvının da tercih edilebileceği ancak birinin diğerine belirgin üstünlüğü olmadığı düşünülürse özellikle acil servislerdeki kritik hastalarda normal salin kullanımının doğru bir seçenek olduğu kanaatindeyim. Normal salinin fiyat avantajı da göz önüne alınırsa, acil servislerde normal salin yerine dengeli solüsyona geçmek için henüz yeterli kanıt yok diyebiliriz.
Acil servis hastalarının resüsitasyonunda (SALT-ED çalışmasından da güç alarak) normal salin yeterlidir. Rutin protokollerimize dengeli solüsyon eklemek şimdilik gerekli görünmüyor. KPR’deki “hands only CPR” sloganından yola çıkarak sıvı resüsitasyonu için slogan geliştirerek diyorum ki: “Saline only hydration”