Daha hızlı yayılabilen Omicron varyantı ile COVID-19 pandemisi yeni bir boyut kazandı ve bunun sonucunda her gün daha fazla vaka ile karşılaşıyoruz. Gerek aşının yaygınlaşması gerekse yeni varyantın eski varyantlara göre daha ılımlı semptomlarla seyretmesi nedeniyle acil servislerde ayaktan tedavi ettiğimiz COVID-19 vaka sayısı da oldukça artış gösterdi. Son iki yıldır oldukça ağır kliniğe sahip COVID-19 vakaları ile uğraşan hekimlerin önemli bir alışkanlığı bu hastalarda sıklıkla gördüğümüz trombotik komplikasyonlarını önlemek için anti-trombotik tedavi kullanmasıydı. Gerçekten de bu ağır hasta grubunda yapılan randomize kontrollü çalışmalar antikoagülanlar başta olmak üzere anti-trombotik ajanların kullanımının trombotik komplikasyonları azalttığını göstermişti. Bu nedenle ayaktan takip edilebilecek hasta gruplarında bile özellikle de D-dimer değerleri yüksek ise anti-trombotik tedavi başlama eğilimi mevcuttu.
Ancak Omicron ile birlikte ayaktan tedavi edilen ve genellikle basit üst solunum yolu semptomları gösteren hasta sayısının oldukça artmasıyla birlikte bu yaklaşımın geçerliliği tüm dünyada sorgulanmaya başlandı. Nitekim yaklaşık 3-4 ay önce ayaktan tedavi edilen COVID-19 hastalarında anti-trombotik tedavi etkinliğini değerlendiren ilk randomize kontrollü çalışma olan The ACTIV-4b çalışması beklenen tarihinden önce yayınlanmış oldu. Erken yayınlandı çünkü güvenlik sonlanımları nedeniyle çalışmanın erken sonlandırılmasına karar verildi. Metodolojik olarak ta oldukça öğretici yönleri olan The ACTIV-4b çalışmasının öne çıkan ana sonuçlarını sizler için özetlemeye çalıştım.
The ACTIV-4b Çalışması
Plasebo kontrollü olarak dizayn edilen ve toplam 52 merkezin katıldığı The ACTIV-4b çalışmasında toplam 4 tedavi kolu bulunuyor;
- Aspirin tedavi kolu (Günde bir kez 81mg)
- Proflaktik dozda apiksaban tedavi kolu (2.5mg günde iki kez)
- Tedavi dozunda apiksaban tedavi kolu (5mg günde iki kez)
- Plasebo
Çalışmaya dahil edilen popülasyona bakıldığında ise 40-80 yaş grubunda olan PCR veya antijen testi ile yeni tanı almış semptomatik olan COVID-19 hastalarından hastaneye yatış ihtiyacı olmayan ve GFR değerleri (30ml/dk/1.73m2 üstünde) ile trombosit değerleri (100.000/mm3 üzerinde) uygun olan hastaların dahil edildiği görülüyor. Gebeler, emzirenler, anti-trombotik ilaçlar için kontrendike durumu olanlar, daha önce hastaneye COVID-19 nedeniyle yatmış hastalar, yakın zamanda geçirilmiş major kanaması olanlar, farklı endikasyonlarla tekli/ikili anti-platelet veya anti-koagülan ajan kullanan hastalar ise çalışma dışı bırakılmış.
Çalışma protokolü
Hastalar bu 52 merkezde ilgili COVID-19 testleri ve diğer laboratuvar çalışmaları tamamlandıktan sonra merkezi bir veri tabanında kayıt altına alınıp herhangi bir tedavi başlanmaksızın evlerine taburcu edilmişler. Merkez hastanedeki araştırmacılar tarafından bu merkezi veritabanı üzerinden uygun hastaları belirlenip randomizasyona dahil edilmiş. Tanı-randomizasyon süresinin tüm hastalar için ortancası 7 gün (IQR%25-75: 3-10 gün).
Durukafa Notu: Bu çalışmanın örneklem büyüklüğü her gruba 1750 hasta düşecek şekilde toplam 7000 hasta şeklinde belirlenmiş. Ancak çalışma güvenlik sonlanımındaki kaygılar nedeni erken sonlandırılmış. Dolayısı ile toplam sadece 657 hasta dahil edilebilmiş. Burada dikkat etmemiz gereken öğretici bir nokta randomizasyon sürecinin 4lü blok şeklinde yapılmış olması. Yani her 4 hastaya ulaşıldığında randomizasyon programı her gruba mutlaka bir hasta atamış oluyor. Eğer bu yapılmamış olsa sadece basit randomizasyon yöntemi kullanılmış olsa idi çalışma erken sonlandırılmak zorunda kalındığında bu 657 hastanın gruplara dağılımı eşit olması tamamen şansa kalmış olacaktı. Emin olacağımız tek şey 7000’e ulaşınca gruplara düşen hasta sayısının eşit olacağıydı.
Randomizasyon sonrasında ise atandıkları gruba göre tedavi rejimleri kendilerine bırakılmış. Randomizasyon-tedavi başlama süresi ise tüm hastalar için ortancası 3 gün (IQR %25-75: 2-5 gün). Randomizasyona dahil edilmesine rağmen henüz ilaç başlanmamış hastalardan stabil durumu bozulup hastaneye yatan hastalar da çalışmadan çıkarılmış.
Tedavi süresi 45 gün olarak belirlenmiş (Tedavi dönemi). Sonrasında ise güvenlik sonlanımı açısından 30 gün daha hastalar takip edilmiş (Post-tedavi dönemi). Tüm bu 75 günlük süreç boyunca telefon, e-mail ve merkezi veritabanına ait anket üzerinden hastalar hem tedavi uyumu hem de sonlanım değişkenleri açısından belli aralıklarla izlenmiş.
Sonlanım Noktaları
Çalışma sonlanım noktası ise 45 günlük periyot boyunca kompozit sonlanım görülmesi olarak belirlenmiş;
- Semptomatik DVT
- Pulmoner emboli
- Arteryal tromboemboli
- MI
- İskemik stroke
- Kardiyovasküler veya pulmoner olay kaynaklı hastane yatış ihtiyacı
- Ölüm (tüm nedenlere bağlı)
Çalışmanın asıl önemli olan güvenlik sonlanım noktasına bakacak olursak üç başlık belirlenmiş;
- Major Kanama
- Klinik önemli ama major olmayan kanama
- Yukarıda kanama kriterlerini taşımayan klinik önemsiz kanamalar
Peki Bulgular Neler?
Fazla uzatmadan bulguları özetleyecek olursak; birincil sonlanım noktası olan kompozit sonlanım yani trombotik komplikasyonlar ve ölüm açısından fark yok. Ancak dikkat edilesi gereken nokta çalışma erken sonlandırılmış. Yani asıl örneklem büyüklüğü olan 7000 sayısının sadece yaklaşık %7-8’ine ulaşılabilmiş durumda. Dolayısı ile tip-2 hata olasılığı (yani gerçekte bir fark varken sizin yeterli örneklem toplamadığınız için fark yokmuş şeklinde sonuç bulma durumunuz) bertaraf edilememiş.
Gelelim çalışmanın erken sonlandırılmasına sebep olan güvenlik sonlanım verilerine. Tablo-2’de gösterildiği üzere plaseboya göre diğer gruplarda kanama komplikasyonları yüzdesel olarak daha fazla. İstatistiksel olarak anlamlı fark sadece tedavi dozunda (5mg) apiksaban ile plasebo arasında çıkmış gibi görünüyor (Risk farkı için verilen güven aralığının sıfırı içermediğine dikkat edin lütfen). Hem aspirin hem de proflaksi dozunda (2.5mg) plaseboya göre anlamlı fark bulunmamış. Ancak bağımsız izleme komitesi haklı olarak güven aralıklarının sıfıra yakınlığı göz önünde bulundurulduğunda vaka sayısı artıkça bu gruplarda da anlamlı bir kanama riski artışı çıkacağını ön görmüşler. Ve çalışmanın sonlandırılmasına karar vermişler.
Sonuç olarak;
Stabil ayaktan tedavi edilebilecek COVID-19 hastalarında anti-trombotik tedavi etkinliğini değerlendiren ilk randomize kontrollü planlanan çalışma olan ancak erken sonlandırılmak zorunda kalınan The ACTIV-4b çalışmasının bize söylediği şey bu hasta grubunda rutin anti-trombotik tedavi başlamanın bir fayda sağlamadığı gibi kanama riskini artırdığı yönünde.
Elbette kanama riskini azaltabilecek metodolojik değişikler (anti-trombotik rejimin 45 gün gibi uzun bir süre yerine daha kısa verilmesi gibi) ile anti-trombotik etkin olup olmadığını gösteren yeni çalışmalar ile bu düşünceler değişebilir. Şimdilik eldeki kanıtlar bunlar…
İyi Okumalar…