ST Elevasyonlu MI (STEMI) hastalarında ikili anti-platelet tedavi zamanlaması üzerine serbest düşünceler

Eskiden STEMI hastalarında anti-platelet tedavi açısından işler kolaydı; veriyorduk aspirini çiğnemesi için hastaya sonrasında ise reperfüzyon kararına odaklanıyorduk. Önce PY-12 inhibitörlerinden klopidogrel hayatımıza girdi sonrasında ticagrelor ve prasugrel çıktı. Ticagrelor ve prasugrelin endikasyonlarını ve kontrendikasyonları gözden geçirmemiz gerekti her seferinde. Özellikle acil tıp pratiğinde hasta ile ilk temasta bu ilaçları vermemizi öneren kılavuzları düşünürsek endikasyonları gözden geçirmek bazen kafa karıştırıcı olabiliyordu. Peki gerçekten bu ilaçları acil tıp pratiğinde ilk temasta vermemiz gerekiyor mu? Bu konuda ilaç firmaları bazen kendinden çok emin olarak acilde ilk temasta verilmesi gerektiğine dair önerilerde bulunsalar da bu durum ne kadar kanıta dayalı bunu gözden geçirmek istiyorum.

Önce Aspirin…Sonra Klopidogrel

Aspirin belki de STEMI’de etkisine en güvendiğimiz dolayısıyla en az tartıştığımız ilaçlardan birisi. Gerçekten de bugüne kadar çıkan AKS üzerine hem ESC’nin hem AHA’nın yayınladığı kılavuzlarda aspirin tedavisinin STEMI hastalarında verilebilen en erken zamanda yani “ilk tıbbi temasta” verilmesini önermektedir. Bu güvenin altında yatan aslında bu ilaca dair yılların tecrübesi ve etki mekanizmasına dair ikna edici teorik bilgimiz. Öyle ki bugün STEMI hastaları için aspirin ile plaseboyu ile karşılaştırabileceğiniz bir RKÇ planlamak etik açıdan düşünülemez bile. Bu teorik bilgimizi güçlendiren yakın tarihli bir çalışma ise ACUTE çalışması (1); 2017’de Zeymer ve arkadaşlarının yaptığı bu çalışmada aslında AKS hastalarında intravenöz ve oral aspirinin etkinlik ve güvenliği sonlanımları açısından farkları karşılaştırıyordu. Teorik bilgimizle uyumlu şekilde oral aspirinin bile verilmesinden sonra 5.dk’da tromboksan-A2 plazma düzeylerini üçte birine, 20.dk’da ise nerdeyse 50’de birine düşürdüğü gösterildi. İntravenöz aspirin için ise bu süreler daha iyiydi (Tablo-1). Bu nedenle STEMI hastalarında oluşan trombüs formasyonunun büyümesinin önüne hızlıca geçebilmek için olabildiğince erken dönemde, yani ilk tıbbi temasta aspirin vermek mantıklı gibi görünüyor.

2000’li yılların ortalarına gelindiğinde ise acaba aspirinin yanına ikinci bir anti-platelet tedavi eklenirse daha etkin bir trombüs kontrolü sağlanır mı sorusu ortaya çıktı. Bu yıllarda PCI kadar fibrinolitik tedavi de yaygın olarak kullanıldığı için bu dönemki çalışmaların hasta popülasyonu en az PCI kadar fibrinolitik verilen hasta gruplarını da kapsıyordu. PCI-CURE (2) ve PCI-CLARITY (3) gibi çalışmalarda aspirin tedavisine eklenen klopidogrelin kardiyovaskuler oranlarında anlamlı bir azalma yaptığı gösterilmesi ile birlikte klopidogrel rutin olarak STEMI hastalarında Aspirin tedavisi ile birlikte yüklenmesi önerildi. 2010 yılına gelindiğinde ise CURRENT-OASİS 7 (4) çalışması ile klopidogrelin ve aspirinin STEMI hastalarındaki optimal dozunu belirlemek için farklı yükleme dozlarındaki etkinliğini değerlendirdikleri 4 ayrı tedavi kolu oluşturuldu. Bu çalışmaların sonucunda bugün halen önerilen klopidogrel ve aspirin dozlarına ulaştık (600mg klopidogrel ve 150-300mg oral aspirin).  Dediğim gibi bu yazının konusu bu çalışmaların ana sonlanımları değil. Daha çok ikili anti-platelet tedavileri ne zaman verelim sorusu. Klopidogrele dair yapılan bu çalışmaların ortak özelliği tüm hastalara klopidogrel verilme zamanı aspirin ile eş zamanlı idi; yani olabildiğince erken zamanda verilmişti. Aspirin etki mekanizması ve etki süresine bağlı günlük pratik nedeniyle bu çalışmalarda klopidogrel verilme zamanı ayrı bir konu edinilmemişti. 2012 yılına gelindiğinde ise Zeymer ve arkadaşları CIPAMI çalışması (5) ile tam da bu soruyu sordu; klopidogrel yüklemesini prehospital alanda çok daha erken vermenin PCI hemen öncesi verilmesine göre daha etkin miydi? Sonuçlara bakıldığında STEMI hastalarında prehospital alanda klopidogrel yükleme yapılması güvenlik sorunu yaratmadığı gibi ölüm, MI ve acil hedef damar revaskülerizasyonundan’dan oluşan kompozit sonlanımı sınırda anlamlı olacak şekilde azalttığı görüldü. Sonraki günlük pratikte de klopidogrelin ilk tıbbi temasta verilmesinin ek bir kanama problemi yaşatmaması nedeni ile de bu konu daha fazla tartışılmadı.

Ticagrelor ve Prasugrel Zamanı

Elbette ki tıp yerinde durmuyor tek başına STEMI hastalarında mortalite üzerinde etkili olabilen anti-platelet ilaç araştırmaları durmuyordu. Nitekim 2009 ve 2010 yılında yayınlanan TIRITON-TIMI 38 ve PLATO yayınları sırasıyla yeni kuşak PY-12 inhibitörlerinden prasugrel ve ticagrelor’un klopidogrele göre üstün olduklarını iddia ettiler.

TIRITON-TIMI 38 çalışmasında tüm STEMI hastaları göz önüne alındığında birincil sonlanım noktası açısından (kardiyovasküler ölüm, myokard infarktüsü ve stroke) klopidogrele göre üstün bulunmuştu. Şimdiki konumuz değil belki ama şunu da belirtmek lazım TIRITON-TIMI 38 çalışması ile ilgili; bulunan bu üstünlük sekonder PCI hastaları dahil edilince ortaya çıkıyordu, belki de bizim için daha önemli olan grup primer PCI grubunda ise klopidogrel ve prasugrel arasında belirgin bir fark saptanmamıştı. Güvenlik sonlanımları açısından ise kanama da dahil olmak üzere fark çıkmamıştı. Yazımızın asıl konusu olan ikili anti-platelet tedavinin veriliş zamanını değerlendirmek gerekirse makalenin metot kısmında yazan bilgiye göre randomizasyon sonrasında mümkün olan en kısa sürede yüklemenin yapıldığını görüyoruz. Çalışmaya katılan merkezlerin PCI kapasitesi olan merkezler olduğu göz önüne alınırsa elimizdeki bilgi sadece PCI’dan kısa bir süre önce verildiği yönünde. Yani STEMI tanısını PCI kapasitesi olmayan bir merkezde veya ambulansta alan bir hasta için prasugreli güvenle vermeli miyiz sorusuna tam yanıt alamıyorduk.

PLATO çalışması da ticagrelor için benzer bulguları klopidogrel için destekliyordu. Ticagrelor kardiyovasküler ölüm, myokard infarktüsü (sessiz MI hariç) ve stroke üçlüsünden oluşan kompozit sonlanım açısından klopidogrele üstündü. Yine kanama açısından ek bir güvenlik sorunu yaratmıyordu. Bu ikili anti-platelet tedavi verilme zamanına bakıldığında ise TIRITON-TIMI 38 çalışmasından daha muğlak bir zaman tanımı vardı; PCI öncesi yüklemelerin yapıldığı belirtiliyordu.

Her ne kadar ticagrelor ve prasugrelin üstün olduğunu ortaya çıkaran öncü çalışmalar ikili anti-platelet tedavisinin tam verilme zamanı ile net bir bilgi sağlamasalar da 2013’de yayınlanan STEMI ile ilgili dönemin kılavuzları muhtemelen klopidogrel ve aspirinden gelen bir alışkanlıkla tanı sonrası olabildiğince erken dönemde verilmesi gerektiğini belirtiyorlardı. Sonraki yıllarda yukarıda bahsi geçen çalışmaların alt analizleri sonucunda yeni çıkan kılavuz güncellemeleri ticagrelor ve prasugrelin herhangi bir kontrendikasyonun söz konusu olmadığı durumlarda klopidogrele göre daha ön planda tutulması önermeye başlarken verilme zamanı ile ilgili bir değişiklik yapılmadı. Dolayısı ile bu ilaçlar yoğun bir şekilde acil tıp kliniklerinin gündemine girmiş oldu. Kimi klinikler prasugreli kimi klinikler ticagreloru tercih etti ama hangisi olursa olsun hepsi ilk tıbbi temasta verilmeye başlanıldı. Sonuçta elimizdeki kılavuzlar ilk tıbbi temasta verilmesini öneriyorlardı ve daha önceki anti-platelet tedavi verme pratiğimiz ilk tıbbi temasta verme şeklinde idi.

Ancak bu ilk tıbbi temasta PY-12 başlama pratiği devam ettikçe sahadan bu yöntemin güvenli olup olmadığına dair sorular gelmeye başladı. Hatta PCI işlemini yapan bazı kardiyolog meslektaşlarımızdan kateter yeri kanaması başta olmak üzere çeşitli minör kanamalara dair itirazlar gelmeye başladı. PCI yapılan merkezlerde PY-12 yüklemesi ile PCI arası süre çok kısa olduğundan dolayı bu sorunun yaşanması daha az muhtemel olsa da PCI yapılmayan merkezlerde bu ön yükleme ile PCI işlemi arası süre daha uzun olduğu için (dolayısı ile ilacın etkinliği tam başlamış oluyor) bu minör kanama sorunu daha sık görülebiliyordu. Kardiyolog meslektaşlarımızdan şöyle önerilerini sık duyduk; aspirini verseniz ama PY-12 yüklemesi bize gelince biz PCI öncesi yapsak. Mantıklı bir öneri gibi dursa da özellikle PCI kapasitesi olmayan merkezlerde sadece aspirin tedavisi verip PY-12 yüklemesini PCI öncesi merkeze bırakırsak hastanın anti-platelet tedaviden alacağı faydayı azaltmış olmaz mıydık?

Nitekim bu soru tüm dünyada da tartışılır hale geldi ki 2014 yılında Astra-Zeneca sponsorluğunda ATLANTIC (6) çalışması ile bu sorunun yanıtı ticagrelor için bulunmaya çalışıldı. STEMI hastalarında hastane öncesi (ambulans veya non-PCI merkez) ticagrelor yükleme ile hastanede PCI hemen öncesi yükleme arasındaki etkinlik ve güvenlik farkı araştırıldı. Çalışmanın birleşik birincil sonlanım noktası olarak aşağıdaki iki durum belirlenmişti;

• PCI öncesi %70’den fazla ST elevasyon rezolüsyonun yokluğu
• Anjiografinin başında infark ilişkili arterde TIMI-3 akım yokluğıu

Bu iki sonlanım açısından bakıldığında iki protokol arasında fark olmadığı gösterildi. Ayrıca ölüm, acil damar revaskülarizasyonu ve stroke gibi sonlanımlarda da fark saptanmadı. Güvenlik sonlanımları incelendiğinde ise kanama açısından da ek bir fark olmadığı anlaşıldı.

Bu çalışmaya dayanarak nitekim ESC’nin 2017 STEMI kılavuzunda artık PY-12 inhibitörlerinin “olabildiğince erken” ifadesi yerini “PCI öncesine (en azından tam PCI esnasında)” bıraktı. Her ne kadar kılavuz alt metinlerinde ilk temas halinde verilebileceği, eski tecrübemizin bu yönde olduğuna dair vurgu olsa da sonuçta öneri kısmında ilk tıbbi temas ifadesinin kalkması özellikle PCI kapasitesi olmayan merkezler için kafa karışıklığı yaratmış durumda.

1. Zeymer U, Hohlfeld T, Vom Dahl J, Erbel R, Münzel T, Zahn R, Roitenberg A, Breitenstein S, Pap ÁF, Trenk D. Prospective, randomised trial of the time dependent antiplatelet effects of 500 mg and 250 mg acetylsalicylic acid i. v. and 300 mg p. o. in ACS (ACUTE). Thromb Haemost. 2017 Feb 28;117(3):625-635. doi: 10.1160/TH16-08-0650. Epub 2017 Jan 19. PMID: 28102427.
2. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, López-Sendón JL, Montalescot G, Theroux P, Lewis BS, Murphy SA, McCabe CH, Braunwald E; Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY)-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 28 Investigators. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. JAMA. 2005 Sep 14;294(10):1224-32. doi: 10.1001/jama.294.10.1224. Epub 2005 Sep 4. PMID: 16143698.
3. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, Malmberg K, Rupprecht H, Zhao F, Chrolavicius S, Copland I, Fox KA; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001 Aug 18;358(9281):527-33. doi: 10.1016/s0140-6736(01)05701-4. PMID: 11520521.
4. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, Faxon DP, Rupprecht HJ, Budaj A, Avezum A, Widimsky P, Steg PG, Bassand JP, Montalescot G, Macaya C, Di Pasquale G, Niemela K, Ajani AE, White HD, Chrolavicius S, Gao P, Fox KA, Yusuf S; CURRENT-OASIS 7 trial investigators. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet. 2010 Oct 9;376(9748):1233-43. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61088-4. PMID: 20817281.
5. Zeymer U, Arntz HR, Mark B, Fichtlscherer S, Werner G, Schöller R, Zahn R, Diller F, Darius H, Dill T, Huber K. Efficacy and safety of a high loading dose of clopidogrel administered prehospitally to improve primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the randomized CIPAMI trial. Clin Res Cardiol. 2012 Apr;101(4):305-12. doi: 10.1007/s00392-011-0393-1. Epub 2011 Dec 21. PMID: 22186968.
6. Montalescot G, van ‘t Hof AW, Lapostolle F, Silvain J, Lassen JF, Bolognese L, Cantor WJ, Cequier A, Chettibi M, Goodman SG, Hammett CJ, Huber K, Janzon M, Merkely B, Storey RF, Zeymer U, Stibbe O, Ecollan P, Heutz WM, Swahn E, Collet JP, Willems FF, Baradat C, Licour M, Tsatsaris A, Vicaut E, Hamm CW; ATLANTIC Investigators. Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):1016-27. doi: 10.1056/NEJMoa1407024. Epub 2014 Sep 1. PMID: 25175921.