COVID-19 makalelerinden boğulduğumuz bir sırada yine COVID-19 ile ilgili çok uzak olmayan bir makale çıktı. ARDS vakalarında nebülize Heparin verme fikrini ilk defa bir faz-3 çalışmada görüyoruz. Sonuçları itibari çok heyecanlı olmadığını baştan söylemek zorunda olsam da fikir ve dayandığı teorik zemin ilginç ve ikna edici olduğu için Durukafa ekibi olarak sizlerle paylaşmak istedim. İyi okumalar…
Kaynak Makale: Nebulised heparin for patients with or at risk of acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial
Dixon et al. Lancet Respir Med. 2021 Jan 22 doi: 10.1016/S2213-2600(20)30470-7 [Epub ahead of print]
Arka Plan
ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrom) hepimizin aşina olduğu başlıklardan birisi. Özellikle 48 saat ve daha uzun süre mekanik ventilasyonda takip edilen hastaların neredeyse 4’te 1’inde görülmekte ve bu hastaların yine neredeyse yarısı mortal seyretmektedir.
Deksametazonun ARDS hastalarının yaşam beklentisinde iyileştirici etkilerini destekleyen zayıf kanıtlar olmasına rağmen pek çok mevcut farmakolojik tedavi seçeneklerinden hiçbirisinin koruyucu veya iyileştirici etkisi gösterilememiştir.
İşte bu noktada bir faz-3 çalışması olarak planlanan CHARLIE çalışmasında araştırmacılar nebülize heparinin ARDS hastalarında işe yarayıp yaramayacağını test etmişler. Hipotezleri temel patofizyolojisinde yatan hem alveolar alanda hem de pulmoner kapiller ve venlerde kümelenen fibrin oluşumunu nebülize heparinin azaltabileceğine dayanmakta.
Makalenin Klinik Sorusu
ARDS gelişmiş veya ARDS riski bulunan hastalarda nebülize heparin verilmesinin akut akciğer hasarı gelişmesini azaltıcı etkisi ve fiziksel performansın iyileşme hızlanmasına katkısı olup olmadığı.
Çalışmanın Tasarımı
Avustralya’da toplam 9 merkezin katıldığı çok merkezli – faz 3 – çift kör – randomize-kontrollü (1:1) olarak planlanan CHARLIE çalışmasında iki ana tedavi kolu oluşturulmuş;
- Nebülize heparin (Müdahale) grubu: 25000 IU-5ml unfraksiyone heparin 6 saatte bir nebülize şekilde – mekanik ventile olduğu sürece veya mekanik ventilasyonun 10. gününe kadar
- Plasebo (Kontrol) grubu: %0.9 SF (5ml) 6 saatte bir nebülize şekilde – mekanik ventile olduğu sürece veya mekanik ventilasyonun 10. gününe kadar
Dahil Edilen Hasta Grubu;
- Çalışmaya 18 yaş üstü ve üstü mekanik ventilasyona bağlı olan hastalarda şu kriterlerin hepsine sahip olan hastalar çalışmaya alınmış…
- Randomizasyon günü veya bir gün önce entübe edilmiş olması
- Mekanik ventilasyona bağlı kaldığı sürenin herhangi bir döneminde PaO2:FiO2 oranının <300 veya SpO2:FiO2 oranının <315 altına düşmüş olması
- Hastanın entübasyon sonrası mekanik ventilasyon ihtiyacının en az ertesi günün sonuna kadar sürecek olması
- Hastanın ventilatör devresi ile nemlendirilmesinin sağlanıyor olması
Durukafa yorumu: Yukarıdaki kriterlerin dört dörtlük ARDS kriterlerini karşıladığını söylemek mümkün değil elbette. Bu nedenle araştırmacılar yukarıdaki kriterleri sağlayan hastaların ARDS oksijenizasyon kriterlerini karşılayabileceğini veya en azında ARDS gelişimi açısından riskli hastalar olduklarını belirterek hepsini çalışma popülasyonu olarak belirlemişler.
Dışlama Kriterleri ise oldukça uzun;
- Gebelik
- Heparin alerjisi
- Platelet sayısının 50.000 altında olması
- Antikoagülasyon tedavisinden bağımsız olarak aPTT süresinin >80s üstünde olması
- Kontrol edilemeyen kanama varlığı
- Pulmoner kanama
- SSS kanaması varlığı
- Epidural kateterizasyon
- Portal HT varlığı veya hepatik ensefalopati
- ECMO veya yüksek frekanslı solutma ihtiyacının varlığı
- 90 gün içinde kaçınılmaz ölüm beklenen hastalığa sahip olma
- Kronik diyaliz ihtiyacı
- Demans
- Trakeostomi
- Uzamış ventilasyona neden olabilecek nörolojik hastalık varlığı
Çalışmanın birincil sonlanımı olan hastaların 60.gün “SF-36 Fiziksel Fonksiyon Skoru” arasındaki yaklaşık 10 birimlik farkı saptamak için hesaplanan örneklem büyüklüğünde (Güç %80, Tip-1 hata %5 olacak şekilde iki yönlü analiz için) her bir grup için 99 hasta yani toplamda 198 hasta alınmasına karar verilmiş. %30’luk data kaybı yaşanacağı ön görüldüğü için toplam 256 hasta alınmasına karar verilmiş.
Her iki grupta da hastalar nebülize tedavileri hariç hekiminin uygun gördüğü standart bakımı almışlar.
Analizler ITT (intention-to-treat) prensibine göre yapılmış.
Çalışmanın Sonuçları
Müdahele grubuna toplam 131 hasta kontrol grubunda ise toplam 125 hasta dahil edilmiş.
Her iki tedavi kolunun temel tanımlayıcı özellikleri açısından belirgin bir fark bulunmamakta. Ayrıca başlangıçta dahil edilen hastalarda ARDS varlığı veya ciddiyeti açısından gruplar arasında bir dengesizlik göze çarpmıyor;
Çalışmanın birincil sonlanımı olan hastaların 60.gün “SF-36 Fiziksel Fonksiyon Skoru” açısından müdahale ve kontrol grupları açısından fark bulunmamış; 53.6±31.6 & 48.7±35.7. ortalama farkı (%95GA): 4.9 (-4.8 ile 14.5) p:0.32.
İkincil sonlanım noktaları açısından bakıldığında ise göze çarpan fark başlıkları; 5. gün ARDS gelişimi ve Murray lung injury skorundaki bozulmanın kontrol grubunda daha fazla görülmesi. Benzer şekilde 28 içinde tekrar yoğun bakım ihtiyacı plasebo grubunda biraz daha fazla. Yine 60. gün eve taburcu edilebilenler %87’ye %73 şeklinde heparin grubunda daha fazla bulunmuş.
Sonuç;
Sonuç olarak yazarlar her ne kadar primer sonlanım noktası olan yaşayan hastalardan 60.gün SF-36 fiziksel fonksiyon skoru açısından nebülize heparinin bir fark yaratmadığı ortaya çıkmış olsa da ikincil sonlanım noktasındaki farkları işaret ederek nebülize heparinin işe yarayabileceğini, ileri çalışmalara ihtiyaç olduğunu belirtmişler.
Durukafa yorumu; Her ne kadar çalışmanın ana hipotezi oldukça ikna edici ve ilgi çekici bir patofizyolojik arka plana dayansa da ve yine randomizasyon ve körlük süreçleri iyi sağlanmış olsa da bazı başlıkları kafa karıştırıyor CHARLIE çalışmasında.
- Öncelikle çalışmanın dahil edilme kriterleri göz önüne alındığında ARDS dışı çok heterojen bir hasta grubunun bu çalışmanın popülasyonunu oluşturduğu söylenebilir. Yani bu kriterlere göre pankreatite bağlı veya ürosepsis sonucu entübe olmuş bir hastayı da çalışmaya dahil etmiş olabilirsiniz.
- Yine entübe şekilde izlenen yoğun bakım hastalarını ilgilendiren bir çalışmada sadece yaşayan hastalarda 60.gün yapılan fiziksel fonksiyon skoru yerine daha önemli bir sonlanım noktası konulması daha uygun olabilirdi; ventilatörsüz geçen gün sayısı, mortalite, SOFA skoru vb.
- Intention-to-treat analizine göre yapılacağı belirtilen bir çalışmada randomizasyon sonrası ölen hastaların verisi göz ardı edilerek sadece yaşayanlar ile analiz yapılması ise bence önemli bir sorun. Bu nedenle ölen hastalarında dahil edileceği bir sonlanım belirlenmesi daha uygun olurdu.
İyi okumalar…