Pandemi döneminde maalesef bilimsel yayınları peer-review tıp literatüründen bulmak yerine daha çok magazinsel literatürden okumaya başladık. Aşı çalışmalarına olan ilgi nedeni ile de benzer şekilde ilk bulguları akşam haberleri, internet sayfaları gibi yerlerden almaya başladık. İlgili firmaların pek çoğunun sonuçlarını halen tıp literatüründe göremedik. Neyse ki geçtiğimiz ay BioNTech firmasının aşısı – ki ülkemize de önümüzdeki aylarda gelmesi söz konusu olabilir – ile ilgili çalışma NEJM dergisinde yayınlandı. Durukafa ekibi olarak sizlerle bu çalışmayı paylaşmak istedik.
Kaynak Makale: Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine
Makalenin Klinik Sorusu
Covid-19 enfeksiyonuna karşı geliştirilen ve faz-1 faz-2 kısımları tamamlanan BNT162b2 aşısının plasebo ile karşılaştırıldığında Covid-19 enfeksiyonuna karşı koruyucu etkisi, güvenliği, immün yanıt düzeyi ve immün yanıtın dayanıklılığının değerlendirilmesi.
Durukafa Yorumu: Bu çalışma aslında şu aşamada immün yanıt ve bu yanıtın dayanıklılığı sonlanımları açısından devam etmekte. Biz bu erken raporda klinik enfeksiyona karşı koruyuculuk ve aşının yan etkileri konusundaki sonuçları okuyabiliyoruz şimdilik. İmmün yanıt hakkındaki sonuçlarda hepimizin merak ettiği sonuçlar aslında. Bu sorunun yanıtı elbette her yıl aşı olup olmamamız gerektiği, yıl içinde kaç defa aşılanma olması gerektiği veya aşı öncesi antikor düzeyine göre aşı yapılıp yapılmaması gibi sorulara cevap bulmamıza sebep olacak.
Çalışma Popülasyonu, Dizayn ve Protokol
- ABD, Türkiye, Almanya, Arjantin, Güney Afrika ve Brezilya merkezli yapılan çalışmaya 16 yaş ve üstü tamamen sağlıklı veya stabil kronik hastalığı olan tüm gönüllüler dahil edilmiş.
- Ana dışlama kriterleri Covid-19 tedavisi almış olan hastalar, immünsupresif tedavi alan hastalar veya immünkompresif bir hastalığı olan kişiler olarak belirlenmiş.
- Kriterleri karşılayan gönüllüler çalışma boyunca web-bazlı bir sistem ile 1:1 olacak şekilde randomize edilmiş.
- Tüm gönüllülere 21 günlük ara ile iki doz 30 μg BNT162b2 (0.3ml) veya saline (0.3ml) deltoid kas içine uygulanmış. Aşı sonrası 30 dakika boyunca olası akut yan etkiler açısından gözlemlenmiş.
Çalışmanın Sonlanım Noktaları
Güvenlik:
- Çalışmanın primer sonlanım noktası aşının her bir dozunun uygulamasının sonrasında 7 gün içinde spesifik lokal veya sistemik yan etki görülmesi ile yine 7 gün içinde ateş düşürücü veya ağrı kesici kullanma ihtiyacının oluşması. Katılımcılardan bu yan etkilerin olup olmadığına dair raporu mutlaka çalışma günlüğüne kaydetmeleri istenmiş.
- Bunun haricinde aşının ikinci doz uygulaması sonrası 1 ay içinde görülen tüm yan etkiler ve 6 ay içinde görülen ciddi yan etkiler katılımcılar tarafından serbest şekilde çalışma günlüğüne kaydedilmiş.
Durukafa yorumu: Çalışmanın bu erken raporunda güvenlik analizlerine tek doz aşı yapılan tüm hastalar da dahil edilmiş. Ayrıca şu aşamada herhangi bir alt analiz yapılmadan tüm hastaların sonuçları raporlanmış. HIV hastalarına ait alt grup analizleri daha sonra yayınlanacağı çalışmacılar tarafından belirtilmiş.
Etkinlik
- Çalışmanın ilk primer sonlanım noktası ise aşı uygulamasının ikinci dozundan sonraki 7 güne kadar SARS-CoV-2 enfeksiyonunun serolojik veya virolojik kanıtı olmayan katılımcılarda ikinci dozdan en az 7 gün sonra başlayan doğrulanmış Covid-19’a karşı etkinliğiydi.
- İkinci birincil son nokta ise aşılama süresi içerisinde enfeksiyon kanıtı olan katılımcıların da enfeksiyon kanıtı olmayan katılımcılarla birlikte değerlendirilerek aşının etkinliğinin değerlendirilmesiydi.
- Yine majör sekonder sonlanım noktası ise aşının ciddi Covid-19 enfeksiyonuna karşı etkinliği olarak değerlendirilmiş. Ciddi covid-19 enfeksiyonu ise şu özelliklerden birine sahip olan hastalar olarak kabul edilmiş; solunum yetmezliği, şok kanıtının varlığı, ciddi akut renal, hepatik veya nörolojik disfonksiyon, yoğun bakım yatışı, ciddi sistemik hastalığa ait klinik bulgular ve ölüm.
Durukafa Yorumu: Bu ayrıştırma önemli. Pratikte de bu sorunu çokça yaşadık. Aşının ilk dozu vurulduktan sonra ama tam aşılama tamamlanmamış hafif enfeksiyon geçiren vakalarda immün yanıt görüldü. Bu immün yanıt aşıya bağlı idi yoksa enfeksiyona mı? Yoksa aşı olduğu için aslında bu enfeksiyon hafif atlatıldı? Bu kafa karışıklığını gidermek için gerçekten aşı süreci tamamlanmadan enfeksiyon kanıtı olan kişileri primer analize dahil etmemek oldukça mantıklı.
Ana Sonuçlar
- 21.720 kişi BNT162b2 aşısı kolunda & 21.728 plasebo kolunda
- Güvenlik analizine dahil edilme açısından 9 Ekim 2020 tarihi itibari en az 2 ay takip süresine sahip gönüllü sayısı 37.706.
- 18.860 kişi BNT162b2 aşısı kolunda & 18.846 plasebo kolunda
- Yaş ortancası 52, katılımcıların %42’si 55 yaş üstü. Katılımcıların temel tanımlayıcılarında fark yok ve aşağıdaki tabloda sunulmuş.
Güvenlik analiz grubundaki 37.706 hastadan lokal veya sistemik reaksiyon görülen (reaktojenisite grubu) katılımcı sayısı 8183.
Durukafa yorumu: Lokal ve sistemik reaksiyonlar iki grupta karşılaştırılırken verilen yüzdeler bu sayı (8183) üzerinden hesaplanmış yüzdeler. Aşağıdaki grafikleri okurken buna dikkat etmek gerek.
Lokal reaksiyonlar
- Aşı grubunda genel olarak plasebo grubuna göre her tip için (lokal ağrı, şişlik, kızarıklık) daha fazla lokal reaksiyon olduğu bariz bir şekilde ortada.
- Hafif-orta lokal reaksiyon en fazla rapor edilen lokal etki iken ciddi ağrı sıklığı %1’in altında.
- Evre-4 (Hastane yatışı veya acil müdahale gerektiren lezyon, nekroz) lokal reaksiyon yok.
Sistemik Reaksiyon
- Matematiksel olarak sistemik reaksiyon oranları aşı grubunda biraz daha yüksek görülse de istatistiksel olarak iki grup arasında fark olmadığı raporlanmış.
- 16-55 yaş arasındaki aşı grubundaki katılımcılarının 55 yaş üstündeki aşı grubundaki katılımcılara göre daha fazla sistemik etki raporladıkları bildirilmiş.
- En sık bildirilen sistemik etkilere baktığımızda baş ağrısı ve halsizlik/bitkinlik bulguları yaklaşık %50 ve üzerinde raporlanmış.
- 39-40C ateş aşı grubunda %0.2 plasebo grubunda %0.1 olarak raporlanmış.
Yan etkiler
Aşı grubunda beklendiği gibi plasebo grubuna göre daha fazla yan etki raporlanmış. Ancak bu diğer aşılar için kabul edilen oranların üstünde değil.
Etkinlik: Aşı koruyuculuğu
- Aşağıdaki tabloda göreceğiniz gibi ikinci dozdan sonraki 7 gün boyunca enfeksiyon belirtisi göstermeyen katılımcılarda aşının plasebo grubuna göre Covid-19 görülmesi açısından rölatif risk azalması (RRR) %95 olarak raporlanmış çalışmada.
- Aşı grubunda 8 /1000 kişi-zaman vaka görülürken plasebo grubunda 162/1000 kişi-zaman vaka görülmüş.
- Benzer şekilde bu süreçte enfeksiyon belirtisi görülen ve görülmeyen katılımcılar birlikte değerlendirildiğinde RRR oranı benzer şekilde %94.6 olarak raporlanmış.
- Ciddi Covid-19 enfeksiyonu açısından yapılan alt analizler ise ek dosya şeklinde yayınlanmış. Aşağıdaki en son tabloda göreceğiniz gibi ikinci doz sonrası başarı beklendiği gibi daha yüksek.
Durukafa yorumu: Yukarıdaki tablo ve şekiller bir miktar kafa karıştırmış olabilir. Burada verilen vaka sayıları tüm grup içindeki vaka sayıları değil total sürveyans zamanı hesaplanarak 1000 kişi-zaman başına düşen vaka sayısı. Biraz kafaları durulaştırmak isterseniz bu konu ile ilgili yazımıza buraya tıklayarak ulaşabilirsiniz.
Son not: Başta da belirtiğimiz gibi bu çalışma hem takip süresi açısından hem de immün yanıt ve bu yanıtın dayanıklılığı açısından henüz sonlanmış değil. İlgili takip süreleri bitip immün yanıt ile ilgili de veriler ortaya çıktığında daha net tespitler yapmak mümkün olacak.
İyi okumalar…
Bilim ve sevgi ile kalın…