Chloroquine or hydroxychloroquine for prevention and treatment of COVID‐19
Singh ve ark. Cochrane Database of Systematic Reviews – 17 Şubat 2021
ÖZET
Covid-19 tedavisinde ilk göz ağrımız olan HCQ’nin tedavide etkisiz olduğuna dair çok sayıda yayın çıktı. Cochrane de bu konuda yetecek kadar derleme olduğu gerçeğini kabul etmiş olacak ki HCQ’nin Covid-19 tedavisi ve profilaksisindeki etkinliğine dair sistematik derlemesini 17 Şubat 2021’de yayınladı.
Derlemede 12 RKÇ yer alıyor. Kanıtlar öyle alışageldiğimiz gibi “zayıf” değil, özellikle primer sonlanımda oldukça yüksek kanıt düzeyinden bahsedebiliyoruz.
HCQ ölüm ya da klinik kötü sonlanıma katkı yapmamış (Etkisiz diyebiliriz) (RR=1.09, %95 GA 0.99-1.19).
Solunum semptom başlangıç süresinden itibaren 14 gün sonra PCR’ın negatifleşmesine de HCQ’nin katkısı yine gösterilmemiş (RR=1 %95 GA 0.91-1.10).
Benzer şekilde MV ihtiyacını azaltmada da katkı yapmamış (RR=01.11, %95 GA 0.91-1.37).
Yan etkilerde ise HCQ neredeyse 3 kat daha fazla yan etkiye sebep oluyor (RR=2.90, %95 GA 1.49-5.64). Ancak ciddi yan etkilere bakıldığında anlamlı fark çıkmamış (RR=0.82, %95 GA 0.37 -1.79).
Sonuç olarak HCQ’nin oldukça ikna edici kanıt düzeyiyle Covid-19 hastalarının tedavisinde etkisiz olduğunu, yan etki riskini 3 kat artırdığını ve profilakside de muhtemelen işe yaramadığını söyleyebiliriz.
Arka Plan
Sadece toplumsal anlamda değil, kanıta dayalı tıp perspektifinden de çok tuhaf bir 2020 geçirdik, 2021’de de devam edeceğe benzer bu tuhaflık. Oysa son 20-30 yıldır kanıta dayalı tıp hayatımıza girmişti ve söz gelimi 50 yıllık, kabul görmüş tedavileri bile kanıt yetersizliğinden sorgular hale gelmiştik. “Aslında şu konuda RKÇ yok, aslında bu konuda yeterli kanıt yok” diyerek asırlık çınar denebilecek protokollerin kimisi rafa kalktı kimisi halen sorgulanıyor, en azından bir çok tedavi opsiyonunun öneri ve veya kanıt düzeyleri değişti.
Tam da, tabirimi lütfen mazur görün, “kanıt şımarıklığının” keyfini sürerken, hemen hemen hiç bir kanıtın olmadığı ve ilk defa karşılaştığımız bir pandemide ne yapacağımızı bilemedik. İlginç bir refleksle tıp dünyası birden 50 yıl önceki alışkanlıklarına dönüverdi ve adeta deneysel bir tıp sürecini yaşayarak tecrübe ettik. Elimizde sıfıra yakın kanıt varken başka hastalıklardaki etkilerinden yola çıkarak “acaba bu ilaç Covid-19’da işe yarar mı?” gibi hipotezler üzerinden tedavi protokolleri geliştirdik. Bu bağlamda pandeminin en başında devreye aslında bir sıtma ilacı olan klorokinler girdi. Bizim de aralarında bulunduğumuz bir çok ülke standart tedavi protokollerine ekledi klorokinleri.
Her ne kadar tıp dünyası 50 yıl öncesi alışkanlıklarına döndü dediysem de eş zamanlı olarak kanıta dayalı tıp mekanizmaları işlemeye başladı ve Covid-19 konusunda belki daha önce hiç bir hastalık için olmadığı ölçüde, 1 yıl gibi kısa bir sürede inanılmaz sayıda bilimsel makale ardı ardına yayınlandı. Başlarda gözlemsel çalışmalar vardı ama artık elimizde derleme hatta meta-analiz yapacak kadar çok çalışma birikti. Artık Covid-19 hakkında 2020 başındakine kıyasla çok daha bilgiliyiz ve tekrar biz bilim insanlarının fabrika ayarlarına dönmemizi sağlayacak düzeyde kanıt elimizde birikti.
Kanıtlar açısından artık elimizin kuvvetli olduğu başlıklardan birinden bahsedeceğim bu yazıda. Cochrane’de henüz (17 Şubat 2021) yayınlanan Covid-19 hastalarında hidroksiklorokin (HCQ) tedavisi ile ilgili sistematik bir derlemeden bahsedeceğiz.
Çalışma tasarımı
Bu yazı aslında bir araştırma makalesi olmayıp bu konudaki çalışmalardan elde edilen sistematik bir derlemedir.
Derlemenin amacı
Derlemenin amacı, HCQ ya da klorokinin sırasıyla;
- Covid-19 hastalarında mortalite ve virüsün vücuttan temizlenme zamanı üzerine,
- Risk altındaki bireylerin korunması üzerine (profilaksi),
- Covid-19’a maruz kalan bireylerin enfeksiyondan korunması üzerine etkilerini
incelemek olarak belirlenmiş.
Literatür tarama yöntemi
Makale tarama kaynakları şunlar: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, Embase, Current Controlled Trials (www.controlled‐trials.com) ve COVID‐19‐spesifik kaynaklar; covid‐nma.com ve covid‐19.cochrane.org
Dahil etme kriterleri
Covid-19 hastası olan, Covid-19 açısından risk altında olan ya da Covid-19 olduğu kesnleşmiş bir hasta ile temas edip Covid-19’a maruz kalan hastalarda klorokin ve hidroksiklorokinin etkinliğini araştıran RKÇ’ler derlemeye dahil edilmiş.
Ana bulgular
1-Covid 19 hastalarında HCQ’nin tedavi etkinliği
12 çalışma, 8569 hasta dahil edilmiş. Hepsinde hidroksiklorokin kullanılmış. HCQ ölüm ya da klinik kötü sonlanıma katkı yapmamış, yani etkisiz bulunmuş (RR=1.09, %95 GA 0.99-1.19; 8208 hasta; 9 çalışma; yüksek kesinlikte kanıt düzeyi).
Solunum semptom başlangıç süresinden itibaren 14 gün sonra PCR’nin negatifleşmesine de HCQ’nin katkısı gösterilmemiş (RR=1 %95 GA 0.91-1.10, 213 hasta; 3 çalışma; düşük kesinlikte kanıt düzeyi).
Benzer şekilde MV ihtiyacını azaltmada da katkı yapmamış (RR=1.11, %95 GA 0.91-1.37; 4521 hasta; 3 çalışma; orta kesinlikte kanıt düzeyi).
Yan etkilkerde ise HCQ neredeyse 3 kat daha fazla yan etkiye sebep olmuş (RR=2.90, %95 GA 1.49-5.64; 1394 hasta; 6 çalışma; orta kesinlikte kanıt düzeyi). Ancak ciddi yan etkilere bakıldığında anlamlı fark çıkmamış (RR=0.82, %95 GA 0.37 -1.79; 1004 hasta; 6 çalışma; düşük kesinlikte kanıt düzeyi).
Bir çalışmada HCQ+azitromisin ile standart tedaviyi karşılaştırmış ve ölüm, MV ihtiyacı, hastanede kalış süresi ve ciddi yan etki sıklığında anlamlı fark tespit edilmemiş.
2- Risk altındaki kişilerde HCQ’nin koruyucu etkisi
Henüz buna dair sonuçlanmış (derlemeye dahil etme kriterlerini karşılayan) bir çalışma yok.
3-COVID-19’a maruz kalmış kişilerde HCQ’nin koruyucu etkisi
ABD ve Kanada’da yapılan bir çalışmada, bilinen Covid-19 hastası tarafından virüse maruz kalan asemptomatik kişilerde (%66’sı sağlık çalışanı) HCQ’nin koruyucu etkinliğine bakılmış. Çok az sayıda hasta bildirildiğinden HCQ’nin koruyucu etkisine dair kesin sonuca varılamıyor (821 hastada sadece 20 vaka (%2.4) temastan itibaren 14. günde pozitifleşmiş ve 2 vaka (%0.2) ancak hastaneye yatış gerektirmiş). Ancak HCQ’nin plasebo grubuna kıyasla daha çok yan etkiye sebep olduğu sonucu elde edilmiş (RR=2.39, %95 GA 1.83 – 3.11; 700 hasta; 1 çalışma; orta kesinlikte kanıt düzeyi). Ciddi yan etkide ise fark tespit edilememiş çünkü hiç bir hastada ciddi yan etki görülmemiş (RR: YOK, hiç bir hastada ciddi yan etki görülmemiş; düşük kesinlikte kanıt düzeyi).
SONUÇ
COVID-19 hastalarında HCQ kullanımı gerek mortalite açısından gerekse de MV ihtiyacı açısından herhangi bir katkı sunmuyor. HCQ kullanan hastalarda yan etki görülme sıklığı yaklaşık 3 kat artmış ancak ciddi yan etki nadiren görülmüş. HCQ Covid-19 tedavisinde etkili olmayıp, Cochrane derlemesinde bu konuda artık yeni çalışma yapılmasına dahi gerek olmadığı vurgulanıyor.
Her ne kadar HCQ’nin profilaktik etkisi olmadığı mevcut çalışmalarda kesin şekilde gösterilememiş olsa ve düşük olasılıkla hala koruyucu etkisi olabileceği düşünülse de, muhtemelen bu sonlanım açısından da etkili görünmüyor. Tedavi etkinliği açısından değilse de koruyucu etkinlik açısından mevcut çalışmaların devam ettirilmesi mantıklı olabilir.
DuruKafa Yorumu
2020 başından itibaren Cobid-19’dan bahsederken hep aynı cümleyi kullandık: “Hastalık çok yeni, elimizde kanıt yok”. Artık bu söylemi terk etme, hatta aksini söyleyebilme durumundayız. 2020 yılında (ve halen devam ediyor) bir hastalık özelinde bence kanıta dayalı tıp tarihinde rekor düzeyde çalışma yapıldı ve artık yukarıdaki cümle doğru değil. Hemen her tedavi seçeneğine dair bir kaç hatta HCQ örneğinde olduğu gibi 10 dan fazla RKÇ bile mevcut. Açıkçası bir çok tedavi seçeneğinin etkisiz olduğunu söyleyebiliyoruz ki HCQ bunu belki de en emin şekilde ifade edebileceğimiz ilaç.
Şurası açık ki HCQ Covid-19 tedavisinde yüksek denebilecek kanıt düzeyiyle ETKİSİZ. Yan etki riski 3 kat fazla ancak çok ciddi yan etkisi olduğunu söylemek de zor. Profilakside de aynı kanıt düzeyinde olmasa da etkisiz olduğunu söylemek mümkün.
Türkiye’de her ne kadar uzun zamandır HCQ’nin yerini kısmen Favipiravir almış gibi olsa da artık HCQ ile tamamen vedalaşma zamanı geldi, hatta geçti.