A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia
Simonovich ve ark. N Engl J Med. 2020 Nov 24: PMID: 33232588.
ÖZET
Konvelesan plazma tedavisi pandeminin başlarında çok ilgi çeken bir seçenekti. Peki COVID-19’da plazma tedavisi açısından etkinliği nasıl? PlasmAr çalışma grubu bu soruya cevap aramış.
Gözlemsel çalışma sonuçlarına göre tedavi güvenilir ve etkin gibi görünse de RKÇ’ler aynı şeyi söylemiyor.
PlasmAr çalışmasında, bu konudaki son RKÇ, ne 30 günlük klinik sonlanımda (OR=0.83, %95 GA 0.52-1.35), ne 30 günlük mortalitede (plazma grubunda %10.96, plasebo grubunda %11.43 (risk farkı -0.46 (%95 GA -7.8 ile 6.8)), ne MV ihtiyacı, ne de iyileşme süreleri gibi diğer ikincil sonlanımlarda bir faydası olduğu gösterilmemiş.
Gerek PlasmAr çalışması, gerekse önceki RKÇ’ler konvelesan plazmanın COVID-19 tedavisinde fayda sağlamadığı yönünde.
Arkaplan
Covid-19 salgının başından beri umut vaadeden onca tedavi opsiyonu içerisinden şimdiye kadar remdesivir (faydası tartışılır) ve steroid (faydası daha belirgin gibi) dışında henüz net fayda sağladığını söyleyebileceğimiz başka ilaç yok şimdilik. Kimler kimler elenmedi ki bu yarışta: klorokinler, kelle paçalar…
Steroid için ŞKÇ’nin yazısını okumanızı öneririm.
Konvelesan plazma tedavisi pandeminin başlarında çok ilgi çeken, uğruna kan bağışı kampanyaları düzenlenen popüler bir seçenekti. Temelde “pasif bağışıklama” dediğimiz ve 100 yılı aşkındır kullanılan bu yöntem, hastanın kendi spesifik immün yanıtını oluşturana kadar geçecek sürede zaten bağışık olan kişilerden (hastalığı atlatmış ve antikor geliştirmiş) edinilen koruyucu antikorlarla, virüsten korunması prensibine sahip. Arjantin kanamalı hastalığında oldukça etkin ve standart tedavi olan bu yöntem her durumda aynı verimle çalışmıyor ne yazık ki. Peki COVID-19’da plazma tedavisi açısından ne durumdayız?
Gözlemsel çalışma sonuçlarına göre tedavi güvenilir ve etkin gibi görünüyor. Ancak RKÇ’ler aynı fikirde değiller gibi. Bu konuda bana göre elimizdeki en kıymetli ve en güncel çalışma NEJM’de yayınlanmış olan PlasmAr çalışması. Önceki RKÇ’lerle de sonuçları örtüşen bu çalışma, plazma tedavisinin tabutuna son çivileri çakacak gibi görünüyor.
Plazma tedavisi ile ilgili diğer RKÇ’lere minik bir dokunup ama aslında ağırlıklı olarak PlasmAr çalışmasını tartışmak istiyorum.
Çalışma Dizaynı
Plasebo kontrollü çift kör bir çalışma. Arjantin’de tek merkezde yapılmış. Konvelesan plazma veya plasebo (standart ted.) olacak şekilde 2:1 oranında hastalar randomize edilmiş (REDCap randomizasyon programı kullanılmış).
>18 yaş olup PCR + olan, radyolojik olarak pnömoni varlığı doğrulanmış ve “kritik hasta” olarak tanımlananlar dahil edilmiş (en az birisi varsa: sO2<%93, paO2/FiO2<300, SOFA skoru bazalin 2 ya da fazlası).
MV’e bağlananlar, MOF’a girenler ve gebeler dışlanmış.
Bulgular
333 hasta dahil edilmiş: 228 hasta plazma grubu, 105 hasta plasebo-standart tedavi grubunda (1 hasta sonradan çalışmadan çıkmış (106 ->105).
Primer sonlanım: 30 günlük klinik durum:
WHO’nun 6 aşamalı klinik durum skalası kullanılmış (1: ölüm, 2: invaziv MV ihtiyacı, 3:Destek O2 ted ile hospitalize edilmiş, 4: O2 desteksiz hospitalize edilmiş, 5: Tam normal fizyolojik durumda olmaksızın taburcu edilmiş, 6: Tam normal fizyolojik durumda olarak taburcu edilmiş).
Buna göre 30 günlük klinik durumda gruplar arasında fark saptanmamış (OR=0.83, %95 GA 0.52-1.35).
Sekonder sonlanımlar:
7 ve 14. günlerde klinik durum (yine WHO kriterleri), YBÜ’den taburculuk süresi, WHO’nun ordinal klinik durum skalasında en az 2 basamak iyileşme olması, tam iyileşmeye kadar geçen süre, 30 günlük mortalite.
Özetle hiçbir sekonder sonlanım açısından da gruplar arasında fark bulunmamış.
30 günlük mortalitede anlamlı fark saptanmamış: Plazma grubunda %10.96, plasebo grubunda %11.43 (risk farkı -0.46 (%95 GA -7.8 ile 6.8)).
Hem 7. hem de 14. günlerdeki WHO klinik durum ordinal skalasında da fark saptanmamış: sırasıyla (OR= 0.88; %95 GA, 0.58-1.34 ve OR=1.00; %95 GA 0.65-1.55).
Yine taburculuk süreleri, MV ihtiyacı gibi diğer sekonder sonlanımlar açısından da anlamlı fark tespit edilmemiş.
Sonuç
Gözlemsel çalışmalarda faydası gösterilen plazma tedavisi RKÇ’lerde çuvalladı ne yazık ki. Her ne kadar güvenlik sonlanımlarında plazma aleyhine bariz bir risk göze çarpmasa da mevcut çalışma sonuçlarına göre COVID-19 hastalarında konvelesn plazma tedavisi çok doğru bir yaklaşım değil gibi görünüyor.
Daha önce yayınlanan 3 RKÇ’de de bu çalışmaya benzer şekilde gruplar arasında ya hiç fark gösterilemedi ya da plazma tedavisinin faydasının olmadığı çalışmanın en başında açıkça görüldüğünden erken sonlandırıldılar (PLACID çalışması: Argaval ve ark. BMJ 2020, Li ve ark. JAMA 2020, Gharbharan ve ark. Preprint). ŞKÇ bu konuda da yazmış: Li’nin çalışması ve ŞKÇ yorumu için tıklayın bence.
Metodoloji eleştirisi
DURUKAFA’ya göre zayıf yönler
Çalışmada önemli kısıtlılıklar var; öncelikle görece az hasta sayısı, tek merkez oluşu, tedavi ret verip sonradan dışlanan hasta verisinin analizde yer almaması (per protokol analiz), sadece ciddi pnömonili Covid-19 hastalarında yapılmış olması. Dikkatimi çeken bir diğer durumsa Tablo 1 de her iki grubun tanımlayıcı değişkenler açısından denk olmayabileceği. Bunun için ne tabloda P değeri verilmiş ne de makalede grupların benzer olup olmadıklarına dair yorum yapılmış. Ancak, mesela verilen tosilizumab tedavisi gibi bazı önemli değişkenler açısından sanki gruplar denk değilmiş gibi. Bu karıştırıcı faktörler çalışma sonucunu etkilemiş olabilir.
DURUKAFA’ya göre güçlü yönler
Ancak çift kör bir RKÇ olması, plazmalarda kullanılan antikor titresinin ortancalarının önceki çalışmalara göre daha yüksek olması çalışmanın güçlü yönleri olup dikkate değer bir çalışma olarak tanımlamamıza yetiyor.
Son Söz:
Eldeki kanıtlar bize konvelesan plazma tedavisinin COVID-19 hastalarında herhangi bir fayda sağlamadığı yönünde. Her ne kadar güvenlik sonlanımları açısından çok da riskli görünmese de, mecbur önümüzdeki maçlara bakacaz.
Elimizde hala aşılardan daha umut veren gelişmeler olmadığını belirtmeden geçemeyeceğim. Hobi olarak yine kelle paça yiyin, ama lütfen aşı olun.
Kaynaklar
1. Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P, Beruto MV, Vallone MG, Vázquez C, Savoy N, Giunta DH, Pérez LG, Sánchez MDL, Gamarnik AV, Ojeda DS, Santoro DM, Camino PJ, Antelo S, Rainero K, Vidiella GP, Miyazaki EA, Cornistein W, Trabadelo OA, Ross FM, Spotti M, Funtowicz G, Scordo WE, Losso MH, Ferniot I, Pardo PE, Rodriguez E, Rucci P, Pasquali J, Fuentes NA, Esperatti M, Speroni GA, Nannini EC, Matteaccio A, Michelangelo HG, Follmann D, Lane HC, Belloso WH; PlasmAr Study Group. A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia. N Engl J Med. 2020 Nov 24:NEJMoa2031304. doi: 10.1056/NEJMoa2031304. Epub ahead of print. PMID: 33232588; PMCID: PMC7722692.
2. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, et al. Convalescent plasma in the manage- ment of moderate covid-19 in adults in In- dia: open-label phase II multicentre ran- domised controlled trial (PLACID Trial). BMJ 2020;371:m3939.
3. Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of convalescent plasma therapy on time to clinical improvement in patients with se- vere and life-threatening COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA 2020; 324:460-70.
4. Gharbharan A, Jordans CCE, Geurts van KesselC, et al. Convalescent plasma for COVID-19: a randomized clinical trial. July 3, 2020 (https://www.medrxiv.org/ content/10.1101/2020.07.01.20139857v1). preprint.
