Hastaneye yatırılan Covid-19 hastalarında Lopinavir-ritonavir tedavisi (RECOVERY): randomize kontrollü çalışma

Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label platform trial

Recovery Collaborative Group. The Lancet October 5 2020: doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32013-4

Çalışma linki PMID: 33031764

ÖZET

Randomize kontrollü bir çalışma olan RECOVERY çalışmada, hastaneye yatırılan Covid-19 hastalarında, geleneksel tedavi grubuna kıyasla bir çok tedavi seçeceğinin (çok kollu tasarlanmış bir çalışma) 28 günlük mortalite üzerine etkisi incelenmiş. İkincil sonlanım olarak hastanede yatış sürelerine, mekanik ventilasyon ihtiyacına ve genel ölüm oranlarına bakılmış ve ilaç grubu ile kontrol grubu karşılaştırılmış. DURUKAFA olarak çalışmanın sadece Lopinavir-ritonavir (Kaletra) tedavi koluna odaklanarak bu ilacın yukarıdaki sonlanımlar açısından etkinliğini tartıştık.

Çalışma sonuçlarına göre ne primer sonlanım olan 28 günlük mortalitede, ne de diğer ikincil sonlanımlarda ne de güvenlik (yan etki) sonlanımlarında gruplar arasında fark tespit edilmemiş. İlaç grubunda 28 günlük mortalite oranı %23 iken kontrol grubunda bu oran %22 olarak tespit edilmiş (RR 1.03 (95% GA. 0.91-1.17), p=0.60).

Sonuç: Lopinavir-ritonivir tedavisi hospitalize edilmiş Covid-19 hastalarının iyileşmesine bir katkı sunmuyor. 

Klinik Soru

• Hastaneye yatırılan Covid-19 hastalarında, geleneksel tedavi grubuna kıyasla Lopinavir-ritonavir (Kaletra) tedavisi 28 günlük mortaliteyi düşürüyor mu?

Arka plan

• 2019 Aralık itibariyle Wuhan-Çin’de başlayan Covid-19 virüs salgını kısa sürede pandemiye dönüştü. 
• Çalışmanın yapıldığı tarih itibariyle 1 milyondan fazla ölüm bildirildi. 
• Birçok ilaç tedavide denense de etkinliği gösterilmiş ajan olarak 28 günlük mortaliteyi azaltan Deksametazon ve hastane kalış süresini azaltan Remdesivir dışında etkinliği gösterilmiş tedaviler henüz gösterilememiştir.
• RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) çalışması Covid-19 enfekte hastalarda çeşitli tedavi seçeneklerinin etkinliklerini incelemektedir. Bu tedavi, seçenekleri şunlar:
  • Ek spesifik tedavi verilmeyenler (geleneksel destek tedavi grubu)
  • Lopinavir 400mg-Ritonavir 100mg p.o., 2×1, 10 gün.
  • Azitromisin 500mg p.o. veya i.v. 1×1, 10 gün.
  • Tocilizumab
  • Konvelesan plazma (iyileşmiş Covid-19 hastalarından elde edilmiş)
  • REGN-COV2 (monoklonal antikorlar)
  • Hidroksiklorokin (hiç fayda gösterilemediği için çalışmanın bu ayağı erken sonlandırılmış)
  • Deksametazon, p.o. veya i.v.  1×1, 10 gün.
• Bu çalışma yukarıda belirtildiği gibi çok kollu olsa da DURUKAFA literatür değerlendirmesinde sadece çalışmanın Lopinavir-ritonavir (Kaletra) koluna odaklandık.
• Lopinavir, bir proteaz inhibitörü olup invitro çalışmalarda Covid-19’un replikasyonunu azalttığı gösterilmiş. Rotinavir ile kombine edildiğinde plazma yarı ömrü uzadığı için beraber kullanımı öneriliyor. Bu konuda daha önce sadece bir çalışma yayınlanmış olup (LOTUS çalışması) o çalışma sonuçlarına göre olağan tedavi grubu ile ilaç grubu arasında viral klirens, klinik iyileşme ve 28 günlük mortalite açılarından anlamlı fark tespit edilmemiş.

Tasarım

• Randomize kontrollü çalışma.
• Randomizasyon 2:1 oranında (olağan tedavi grubu:ilaç grubu) yapılmış.
• Körlük hasta ve tedavi verenler açısından sağlanmamış. Ancak çalışma sonuçlarını değerlendirenler ve çalışma yönlendirme komitesi sonuçlara körmüş.
• Katılımcılar sağlıkla taburcu edildiğinde, öldüğünde veya randomizasyondan itibaren 28 gün geçtiğinde online bir form üzerinden bilgileri kaydedilmiş.
• “Intention to treat” analizi yapılmış.
• Önceden 6 subgrup tanımlanmış: yaş, cinsiyet, etnisite, solunum desteği düzeyi, bulgu başlangıcından itibaren geçen süre ve 28 günlük mortalite riski)
• Pandemi dönemi olduğu gerekçe gösterilerek örneklem büyüklüğü hesaplama zorluğuna dikkat çekilmiş. Amaçlarının binlerce hasta dahil etmek olduğu belirtilmiş. Bağımsız bir gözlemci komitesi 2 haftada bir toplanan hasta sayısını ve hastaların verilerini inceleyerek vaka toplamaya devam ya da sonlandırma kararını almış.

Çalışmanın yapıldığı yer

• Çalışma, Birleşik Krallık’taki 176 hastanede yapılmış.
• Hastalar Mart 2019-Haziran 2020 tarihleri arasında randomize edilmiş. 

Popülasyon

• Dahil etme: Covid-19 kesin ya da olası tanılı olan ve hastaneye yatırılan hastalar.
• Dışlama:
  • Karaciğer yetmezliği
  • Sitokrom p450 3A4 üzerinden metabolize edilen bir ilaç kullananlar. 
  • Lopinavir-ritonavir tedavisinin o merkezde verilemiyor olması.
  • Hastayı değerlendiren doktorun Lopinavir-ritonavir tedavisinin mutlaka endike ya da kontraenedike olduğunu belirttiği hastalar.
• Gruplar, temel tanımlayıcı özellikler açısından dengeli oluşturulmaya dikkat edilmiş.
  • Ortalama yaş 66 yıl, bulgu başlangıcından itibaren geçen süre ortanca değeri 8 gün, O2 almayan hasta yüzdesi %28, O2 alanların oranı %70 ve invaziv ventilasyon uygulananların oranı da %4’müş. 

İlaç-intervention grubu

• Lopinavir + Ritonavir tedavisi:
  • Hastalar ilaç tedavisi alanlar ve olağan tedavi (nonspesifik ted) alanlar olarak iki gruba randomize edilmiş. İlaç grubundaki hastalara lopinavir 400mg + ritonavir 100mg p.o. 2×1 10 gün tedavi verilmiş.  
  • 1616 hasta ilaç grubunda tedavi almış.

Kontrol Grubu

• Olağan tedavi grubu
  • 3424 hasta olağan tedavi grubunda tedavi edilmiş.

Her iki grupta da uygulanan ortak tedavi yöntemleri

• İlaç grubunda hastaların %23’üne azitromisin verilirken kontrol grubundaki hastaların %25’ine verilmiş. 
• Deksametazon tedavisi her iki grupta da %10 oranında uygulanmış.
• Tocilizumab tedavisi ilaç grubunun %3’üne, kontrol grubunun %4’üne verilmiş.

Sonlanımlar

• Primer sonlanım: 28 günlük mortalite: Anlamlı fark tespit edilmemiş
  • İlaç grubunda mortalite oranı %23 iken kontrol grubunda bu oran %22 olarak tespit edilmiş (RR 1.03 (95% GA. 0.91-1.17), p=0.60).
• Sekonder sonlanımlar: Hiçbir sekonder sonlanım açısından gruplar arasında anlamlı fark tespit edilmemiş.
  • İlaç grubu öncelikli:
    • Taburculuk süresi: medyan 11 güne karşı 11 gün.
    • 28 günde taburcu edilme oranı: %69‘a karşı %70.
    • Mekanik ventilasyon ihtiyacı: %10’a karşı %9.
    • Ölüm: %22’ye karşı %22.
  • Kardiyak aritmi ya da diğer yan etkiler açısından fark tespit edilmemiş.
  • Ön-tanımlı subgrup analizlerinde de (6 subgrup tanımlanmıştı) gruplar arasında fark tespit edilmemiş.

Çalışma yazarlarının sonuç yorumu

• Lopinavir-ritonivir tedavisi, hastaneye yatırılan Covid-19 hastalarında etkili bir tedavi değildir.

Çalışmanın güçlü yanları

• Büyük örneklem sayısı, intention-to-treat analizi ve yakın hasta takibi yapılmış olması. 

Sonuçları değerlendiren araştırmacıların çalışmaya kör olması.

• Sonlanımların klinik açıdan önemli ve anlamlı şekilde oluşturulmuş olması.
• Çalışma sonuçlarının, önceki Lopinavir-ritonavir etkinliğini inceleyen benzer çalışmalar ile karşılaştırıldığında (SOLIDARITY ve LOTUS çakışmaları) tutarlı ve uyumlu olması.
• Diğer majör yan etkilere de bakılmış olması (güvenlik sonlanımları).

Çalışmanın zayıf yanları

• Hastalar çalışmaya dahil edilirken, hastalık ciddiyet kriterleri net belirlenmemiş olup sadece hastane yatışı yapılan hastalar olarak kriter belirlenmiş. Daha objektif kriterler belirlenerek hasta-hastalık tanımı yapılabilirdi.
• Yukarıdaki eleştiriye benzer şekilde, hastaların sadece %4’ünün mekanik ventilatör ihtiyacı olduğu düşünülürse bu çalışma sonuçları yoğun bakım ihtiyacı olan hastalara uyarlanamaz. Kritik hastalarda bu ilacın etkinliği açısından diğer bir çalışma olan REMAP-CAP çalışma sonuçları daha değerli gibi görünüyor. 
• Tedavi uygulayıcılarının çalışmaya kör olmaması bir bias sebebi olabilir.
• Bu ilacın özellikle viral replikasyonu azalttığı iddiasında olduğu düşünüldüğünde, ancak erken dönemde verildiğinde bir faydası olması beklenebilir (eğer gerçekten etkili ise). Ancak görülüyor ki <7 gün semptom süreli hastalarda da bir fayda sağlamamış.