Konvelesan Plazma Tedavisinin Ciddi ve Yaşam Tehdit Edici COVID-19 Hastalarında Klinik İyileşme Süresi Üzerindeki Etkisi

Makalenin Klinik Sorusu:

• Ciddi ve yaşam tehdit edici COVID-19 hastalarında tek başına standart tedavi yaklaşımına göre karşılaştırıldığında konvelesan plazma tedavisinin etkinlik ve yan etki açısından bir farkı var mı?

Arka Plan

• 2019 Aralık ayı itibari ile ortaya çıkan COVID-19 hastalığı hızlı bir şekilde tüm dünyaya yayıldı ve yüksek mortalite hızlarına ulaştı.
• Hastalık hafif ve kendini sınırlayan bir klinik tablodan oldukça ağır ve mortal seyredebilen bir tabloya kadar geniş bir klinik seyir izledi.
• Bununla birlikte dünyanın farklı yerlerinde pek çok farklı tedavi alternatifleri uygulanmasına rağmen makalenin yayınlandığı tarih itibari ile etkinliği net kanıtlanmış bir tedavi veya aşı bulunamadı.
• Bu alternatiflerden birisi ise hastalığa yakalanıp iyileşmiş kişilerin plazmalarından elde edilen konvelesan plazmanın yeni aktif hastalara verilmesidir.
• Konvelesan plazma tedavisi daha önce SARS ve MERS enfeksiyonlarında denenmiş ve COVID-19 tedavisinde hali hazırda kullanılıyor olmasına rağmen etkinliğine dair elimizdeki kanıt oldukça sınırlıdır.
• Bununla birlikte konvelesan plazmaya yönelik diğer belirsizlikler etki mekanizmasının tam olarak halen anlaşılamamış olması, donör seçiminde ve konvelesan plazmanın kalite kontrolünde belirlenmiş bir standart olmaması ve kullanım endikasyonlarının tam olarak ne olduğu konusunda fikir birliği olmamasıdır.
• Yukarıdaki nedenlerle bu randomize kontrollü çalışmada yazarlar tek başına standart tedavi ve standart tedaviye ek olarak verilen konvelesan tedavinin etkinlik ve yan etkilerini değerlendirmeyi amaçlamışlar.

Tasarım

• Randomize kontrollü çalışma; randomizasyon 1:1 şeklinde yapılmış.
• Randomizasyon her bir tedavi koluna eşit miktarda ciddi veya yaşam tehdit edici COVID-19 vakası düşecek şekilde ve 4’lü blok uygulanarak yapılmış.
• Tedavi kolları;
  • Kontrol grup: Tek başına standart tedavi
  • Deneysel grup: Standart tedaviye ek olarak konvelesan plazma tedavisi
• Çalışma boyunca verilen tedavi yöntemleri açısından hasta ve hekim körlüğü sağlanmamış.
• Per-protocol prensibi ile yürütülen çalışmada tüm hastalar primer ve sekonder sonlanım noktaları açısından izlenmişler.

Çalışmanın Yapıldığı Yer

• Çalışma Wuhan’daki 7 ayrı hastanede yapılıyor. Aslında daha uzun planlanan çalışma Wuhan’daki vakaların azalması nedeni ile daha erken sonlandırılıyor ve 14 Şubat’ta başlayan çalışma 27 Mart’ta alınan son vakanın takibinin tamamlanması ile 28 Nisan’da tamamlanıyor.

Popülasyon

• Çalışma ciddi ve yaşam tehdit edici COVID-19 hastalarının dahil edilmesi ile gerçekleştiriliyor.
  • Ciddi COVID-19 hastaları; dinlenme esnasında 30/dk’nın üzerinde solunum sayısı, oda havasında SaO2 değerinin %93 ve altında olması veya PaO2/FiO2 oranın 300 veya altında olması olarak tanımlanırken
  • Yaşam tehdit COVID-19 hastaları; mekanik ventilasyon ihtiyacı olan solunum yetmezliği, şok veya yoğun bakım desteği gerektiren organ yetmezliği (akciğer dışı) gelişmesi olarak belirlenmiş.
• Dışlama;
  • Gebelik veya emzirme
  • Ig alerjisi
  • IgA eksikliği
  • Trombosis riskini artıran ek hastalığa sahip olanlar
  • 24 saatten fazla yaşam beklentisi olmayan hastalar
  • DİK gelişmiş hastalar
  • PaO2/FiO2 oranın 100’ün altına düşmüş hastalar
  • Ciddi septik şokta olan hastalar
  • Ciddi kalp yetmezliği olan hastalar
  • Başka bir COVID-19 çalışmasına katılmış olan hastalar
  • S-Protein-RBD-spesifik IgG antikoru 1:640 titresinin üstünde olan hastalar…

Kontrol Grubu

• Standart tedavi:
  • Standart tedavi için rutin bir protokol belirlenmemiş. Daha çok hekimlerin bu hastaların tedavisinde zaten Çin Ulusal COVID-19 kılavuzundaki tedavi önerilerine bağlı kaldıklarını bildirmişler. Bunlar genellikle antiviral ilaçlar, antibakteriyel ilaçlar, steroidler, Çin bitkisel tıpında kullanılan tedaviler gibi uygulamalar olmuş.
  • Bu gruba 22 ciddi COVID-19 hastası ve 29 yaşam tehdit edici COVID-19 hastası olacak şekilde toplam 51 hasta alınmış.

Müdahale Grubu

• Standart tedavi + Konvelesan Plazma
  • Standart tedaviye ek olarak ABO uyumlu 4-13mL/kg olacak şekilde konvelesan plazma verilmiş hastalara.
  • Bu gruba ise 23 ciddi COVID-19 hastası ve 29 yaşam tehdit edici COVID-19 hastası olacak şekilde toplam 52 hasta alınmış.

Sonlanımlar

• Primer Sonlanım: 28 günlük klinik iyileşme olarak belirlenmiş. Klinik iyileşme ise hastanın bu süre içerisinde taburcu edilmesi veya hastalık ciddiyet skalasında iki puan gerileme olarak belirlenmiş.
  • Bu skalanın puanları şu şekilde;
    • 6 puan: Ölüm
    • 5 puan: Hastanede yatma + ECMO veya invaziv mekanik ventilasyon ihtiyacı
    • 4 puan: Hastanede yatma + non-invaziv mekanik ventilasyon veya High-flow oksijen desteği ihtiyacı
    • 3 puan: Hastanede yatma + oksijen desteği ihtiyacı (High-flow harici)
    • 2 puan: Hastanede yatma oksijen desteği ihtiyacı olmaksızın
    • 1 puan: Hastaneden taburcu
  • Hastaneden taburculuk kriterleri ise; üç gün süreyle ateş olmaması, oksijen desteği ihtiyacının kalmaması ve iki ardışık PCR negatifliği

• Bu primer sonlanıma göre sonuçlara baktığımızda;
  • Konvelesan plazma ve standart tedavi gruplarında klinik iyileşme açısından FARK YOK;
    • %51.9 (27/52) & %43.1 (22/51). Fark: %8.8 (%95GA: -%10.4 ile %28)
    • Hazard Ratio (HR): 1.40 (%95GA: 0.79 ile 2.49) p değeri: 0.26
  • Sadece ciddi COVID-19 hastalarında primer sonlanım açısından FARK YOK;
    • %91.3 (21/23) & %68.2 (15/22). Fark: %23.1 (%95GA: -3.9 ile 50.2)
    • HR*: 2.15 (%95GA: 1.07 ile 4.32) p değeri: 0.03*
  • Sadece yaşam tehdit edici COVID-19 primer sonlanım açısından FARK YOK;
    • %20.7 (6/29) & %24.1 (7/29)
    • HR: 0.88 (%95GA: 0.30 ile 2.63) p değeri: 0.83

*DURUKAFA YORUMU:Çalışmacılar primer sonlanım olarak 28 gün sonundaki klinik iyileşme olarak belirtmiş olsa da buradaki Hazard Ratio değerleri hastaların klinik iyileşme gün sürelerine göre hesaplanmış. Her iki tedavi kolunda tüm hastalar ve alt gruplar açısından primer sonlanım noktası açısından (28 gün sonunda klinik iyileşme görülmesi) FARK YOK. Ancak ciddi COVID-19 alt grubu hastalarında konvelesan plazma alan hastalarda klinik iyileşme süresi daha kısa bulunmuş ki; buradaki HR değerinin anlamlı çıkmış görünmesi bundan.